[发明专利]一种MEK激酶抑制剂的对甲苯磺酸盐、其结晶形式及制备方法

说明书

一种MEK激酶抑制剂的对甲苯磺酸盐、其结晶形式及制备方法被公开。具体地，公开了2‑((2‑氟‑4‑碘苯基)氨基)‑1‑甲基‑4‑((6‑甲基吡啶‑3‑基)氧基)‑6‑羰基‑1,6‑二氢吡啶‑3‑甲酰胺对甲苯磺酸盐(式(I)化合物)、其I型结晶及其制备方法。所得到式(I)化合物的I型结晶具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。

技术领域

本发明涉及一种MEK激酶抑制剂的对甲苯磺酸盐及其I型结晶，特别是2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺的对甲苯磺酸盐及其I型结晶。

背景技术

黑色素瘤是临床上较为常见的恶性肿瘤之一，也是发病率增长最快的恶性肿瘤之一，年增长率为3-5％，全球每年黑色素瘤新发病例199627例，死亡例数为46327例。黑色素瘤在我国发病率较低，但近年来成倍增长，2000年发病率统计仅为0.2/10万，2005-2007年我国的发病率约1/10万，每年新发病例约2万人，因此，黑色素瘤已经成为严重危及我国人民健康的疾病之一。

目前我国对治疗这种疾病的药物研究尚处于初级阶段，同样作为黑色素瘤的治疗方案的药物威罗菲尼片(Vemurafenib)以及伊匹单抗(Ipilimumab，Ipilimumab是一种单克隆抗体)，这两个药物在起效的同时，也会引起其他的皮肤疾病如鳞状上皮细胞癌等，因此，寻找有效的治疗黑色素瘤的药物，具有十分重要的意义。

从临床反馈的结果看来，MEK激酶抑制剂对“癌中之王”——晚期黑色素瘤有优异的疗效。因此，MEK激酶抑制剂成为各大公司争相研发的一个热门的抗癌靶点。

本申请人的PCT/CN2014/085976提供了一种如下式所示的MEK激酶抑制剂，其化学名为2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺，已经发现该化合物对MEK激酶具有很强的抑制活性，有望开发成为新的黑色素瘤治疗药物，为黑色素瘤患者提供新的治疗选择。

本领域技术人员知道，自由碱形式的化合物由于其特定的缺陷往往不能直接药用，多数药物需要提供其它形式的活性化合物来改进这些缺陷，将自由碱形式的化合物转化为其可药用盐即为一种常用的方法。另外，药用的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。

发明内容

本发明提供了2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺对甲苯磺酸盐(如式(I)所示)。

式(I)所示化合物的可由对甲苯磺酸和2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺反应得到。

式(I)所示化合物相对于2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺来说，其溶解度和生物利用度大大提高，更加适合药用。