[发明专利]N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺衍生物的手性拆分方法

说明书

本说明书涉及立体异构体混合物的手性拆分方法，其包括将其中胺基团与不对称碳原子键合的化合物的立体异构体混合物与手性助剂和成盐助剂化合物混合的步骤，其中手性助剂是O，O′‑二酰基酒石酸衍生物，更具体地，2，3‑二苯甲酰基‑酒石酸或O，O′‑二‑对甲苯甲酰基酒石酸，成盐助剂化合物是扁桃酸或樟脑磺酸，并且可以通过使用该方法获得具有高水平的光学纯度的光学异构体。因此，根据本发明的一个方面，当制备具有高光学纯度的光学异构体时，该方法可用于药物或化妆品领域。

技术领域

本公开内容涉及N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺衍生物的手性拆分方法。

背景技术

近来，对立体化学的纯化合物的需求迅速增加。这些纯立体异构体的一个重要用途是作为制药工业中的合成中间体。例如，逐渐明显的是，对映体纯的药物具有优于外消旋药物混合物的许多优点。优点通常包括较少的副作用和对映体纯化合物的更好的功效[参见例如Stinson，S.C.，ChemEng News，1992年9月28日，第46-79页]。

例如，三唑醇可以作为四种异构体存在。(-)-(1S，2R)-异构体比(+)-(1R，2R)-异构体具有更强的活性，并且(-)-(1S，2S)-异构体比-(1R，2S)-异构体具有更强的活性。在二氯丁唑的四种异构体中，已知(1R，2R)-异构体具有更强的活性。此外，对于乙环唑来说，已知(+)-(2S，4S)-异构体和(-)-(2S，4R)-异构体比其他异构体具有更好的杀真菌效果。

因此，如果能选择性地只制备一种具有较高活性的异构体，则可以用较少量获得更好的效果，因此，可以减少由于使用化学品而造成的环境污染。特别是对于药物，如果一种异构体在人体中显示毒性，则选择性地仅制备一种异构体是非常重要的。

因此，在医学、药学和生物化学相关领域中，制备用于改善药效或防止副作用的光学纯化合物是非常重要的课题。

然而，仍然有许多药物用作外消旋化合物，由于存在不期望的对映体而具有不可避免的副作用(参见例如Nguyen等，Chiral Drugs：An Overview，Int.J.Biomed.Sci.，2(2006)85-100)。一些技术可用于制备或分析规模的手性分离。然而，需要大量的时间和努力来找到适合于感兴趣的外消旋体的分离技术。即使人们成功地拆分了对映异构体，其也将面临下一个困难，即，使得能够在工业规模上进行手性拆分。

例如，已阐述了包含N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺衍生物的香草酸拮抗剂的纯立体异构体的功效[例如，WO 2008-013414 A1、WO 2007-133637 A2、WO 2007-129188A1、WO 2010-010934 A1]。

作为合成N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺衍生物的单一异构体的方法，使用Ellman试剂的不对称合成是已知的。例如，WO 2008-013414 A1、WO 2007-133637 A2、WO2007-129188 A1和WO 2010-010934 A1提供了一种通过引入Ellman试剂并使用该试剂诱导不对称还原而获得目标立体异构体的方法。然而，该方法的缺点在于，应当保持低温反应条件以实现高光学纯度(对映体过量，％ee)。此外，该方法是危险的，因为当反应终止时会产生过量的氢和热。此外，过度产生的有机和无机废物的处置成本在经济方面也是不利的。

发明内容

技术问题

虽然已经报道了N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺衍生物的不对称合成，但由于经济性和安全性方面的问题，尚未建立可用于商业规模的制备方法。因此，本公开内容旨在解决现有的不对称合成方法的问题并且提供用于将立体异构体手性拆分为具有高光学纯度的S或R化合物的新方法。

技术方案