[发明专利]阿戈美拉汀的固体形式

说明书

本发明提供阿戈美拉汀与丙酮酸的共晶，其制备方法和含有其的药物组合物。

技术领域

本发明涉及式(I)的N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺与式(II)的丙酮酸的新固体形式

其制备方法和含有其的药物组合物。

背景技术

药物化合物N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺，其国际非专有药名(INN)也称为阿戈美拉汀，是褪黑激素受体MT₁和MT₂的激动剂和血清素受体5-HT_2C的拮抗剂。其在商品名和下销售，用于治疗成人患者中的重性抑郁。

在EP 0 447 285中公开了阿戈美拉汀、其制备和其用途。

虽然阿戈美拉汀在各种有机溶剂(例如，乙醇、甲醇、二氯甲烷)中是易溶的(>100mg/ml)，其在纯水中是几乎不溶的(<0.1mg/ml)。因此，在生理(即，水性)环境中具有改善的溶解性质以便用于立即释放药物制剂中的阿戈美拉汀的固体形式是有利的。

一些固体化合物如阿戈美拉汀以不同晶体形式存在的性质被称为多形性。特定分子可以引起具有导致不同物理和物理化学性质的不同晶体结构的各种多形体。这些物理性质中的差异中的一些已经被广泛用于通过评价热行为(通过例如热重量分析(TGA)或差示扫描量热法(DSC)测定)、粉末X射线衍射图案(PXRD)、红外吸收、拉曼指纹、和固态核磁共振(NMR)谱来区分多形形式。另外的，如不同的吸水性、溶解性、和机械性质(例如，流动性)可以影响活性药物化合物的稳定性、生物利用度和加工性，并且因此给出寻找仍未指定多形体的原因。

已经描述了阿戈美拉汀的许多无定形和晶体形式(例如，WO 2007/015002、WO2007/015003、WO 2007/015004、WO 2009/095555、WO 2010/102554、WO 2011/006387、WO2012/093402、WO 2012/126385、WO 2012/126386、WO 2012/130837、CN 101955440、CN102001959、CN 102030673)。然而，如在WO 2005/077887中公开的形式II似乎是热力学上最稳定的形式。在以上提及的出版物中描述的阿戈美拉汀的所有其它晶体形式都或多或少揭示了明显的转化为形式II的倾向并且因此被发现是不可重复的并且在储存期间是物理不稳定的。物理不稳定性也适用于形式I，所述形式I是来自EP 0 447 285(Tinant等,ActaCryst(晶体学报)1994,C50(6),907-10)中描述的阿戈美拉汀的制备的晶体形式。

已经进行了若干尝试以通过将阿戈美拉汀与一种或多种另外的化合物以分子络合物的形式组合而建立阿戈美拉汀的稳定的固体形式。例如，WO 2012/146371描述了阿戈美拉汀与柠檬酸、马来酸和苯磺酸的共晶。WO 2012/046253描述了阿戈美拉汀与草酸的共晶。WO 2012/168665描述了阿戈美拉汀与对羟基苯甲酸、柠檬酸、草酸、没食子酸、马来酸、丙二酸、戊二酸、乙醇酸和酮戊二酸的共晶。Zheng等,Cryst Growth Des(晶体生长设计)2011,11(2),466-71描述了阿戈美拉汀与乙酸和乙二醇的共晶。Yan等,Cryst Growth Des2012,12(5),2226-31描述了阿戈美拉汀与尿素、乙醇酸、异烟酰胺和4-羟基苯甲酸甲酯的共晶。

还存在对于可以用于药物组合物的制备的具有足够纯度和优异物理和化学稳定性的阿戈美拉汀的另外的共晶的需求。