[发明专利]用于治疗和/或限制患有肌萎缩性侧索硬化的对象中糖尿病发展的方法

说明书

交叉引用

本申请要求了2015年2月9日提交的美国临时专利申请序列号62/113669的优先权，该专利申请以其全部通过引用被并入本文。

背景技术

缺陷性代谢能稳态(defective metabolic energy homeostasis)，即葡萄糖不耐受和胰岛素抗性，已经在肌萎缩性侧索硬化(ALS)患者和转基因小鼠模型二者中被观察到。大约三分之二的ALS患者发展为代谢紊乱比如糖尿病。因而，需要用于治疗和限制ALS患者中糖尿病发展的方法。

发明内容

在一方面，本发明提供了用于治疗和/或用于限制患有肌萎缩性侧索硬化(ALS)的对象中糖尿病发展的方法，其包括抑制对象的细胞中电压门控钙通道(VGCC)的IgG介导的激活，其中抑制包括下列的一种或多种：

(i)从对象的血液中除去IgG；

(ii)阻断IgG激活对象中的VGCC；和

(iii)阻断对象中的VGCC。

在一个实施方式中，抑制包括从对象中除去血清IgG持续足以治疗或限制对象中糖尿病发展的时间，其中除去包括将从对象获得的血液与IgG吸附剂接触，持续适合于促进IgG吸附至吸附剂上的时间并且在适合于促进IgG吸附至吸附剂上的条件下。在进一步实施方式中，IgG吸附剂包括但不限于抗人IgG抗体。在另一实施方式中，抑制包括阻断IgG激活VGCC，其中阻断包括给对象施用对于治疗或限制对象中糖尿病发展有效量的IgG表达或活性的抑制剂，其中抑制剂可以包括但不限于抗IgG抗体、IgG阻断适配体、IgG小干扰RNA、IgG小的内部片段化干扰RNA(IgG small internally segmented interfering RNA)、IgG短发夹RNA、IgG微RNA和IgG反义寡核苷酸。在仍进一步实施方式中，抑制包括阻断对象中的VGCC，其中阻断包括给对象施用对于治疗或限制对象中糖尿病发展有效量的VGCC表达或活性的抑制剂，其中抑制剂可以包括但不限于Ca²⁺通道阻断剂、VGCC特异性抗体、适配体、小干扰RNA、小的内部片段化干扰RNA、短发夹RNA、微RNA和/或反义寡核苷酸。例如，抑制剂可以是VGCC的抑制剂，其包括但不限于苯烷胺类(phenilalkylamines)、苯并硫氮杂类(benzothiazepines)和二氢吡啶类。在其它实施方式中，VGCC的抑制剂可以包括但不限于尼索地平(Sular)、硝苯地平(Adalat，Procardia)、尼卡地平(Cardene)、伊拉地平(Dynacirc)、尼莫地平(Nimotop)、非洛地平(Plendil)、氨氯地平(Norvasc)、地尔硫(Cardizem)、拉西地平、乐卡地平和异搏定(Calan，Isoptin)。在一个实施方式中，该方法治疗或限制II型糖尿病的发展。在另一实施方式中，该方法限制I型糖尿病的发展。

在另一方面，本发明提供了用于鉴定处于发展糖尿病的风险下的ALS患者的方法，其包括

a)将细胞与来自患有ALS的对象的血液样本接触；

b)测量[Ca²⁺]_i振荡模式(oscillation pattern)和/或全细胞Ca²⁺电流，并将测量的振荡模式和/或全细胞Ca²⁺电流与对照进行比较；和

c)鉴定相对于对照具有改变的[Ca²⁺]_i振荡模式和/或全细胞Ca²⁺电流的那些对象为处于发展糖尿病的风险下。

在另一方面，本发明提供了用于鉴定处于发展糖尿病的风险下的ALS患者的方法，其包括：

a)测定从患有ALS的对象获得的血液样本中的IgG水平；

b)将血液样本中的IgG水平与对照进行比较；和

c)鉴定血液样本中具有升高水平的IgG的那些对象为处于发展糖尿病的风险下。

在仍进一步方面，本发明提供了用于鉴定治疗和/或限制患有ALS的对象中糖尿病发展的候选化合物的方法，其包括

a)将第一细胞群和第二细胞群与来自患有ALS和糖尿病的对象的血液样本接触，并进一步将第二胰细胞群与一种或多种测试化合物接触；

b)测量第一群和第二群中的[Ca²⁺]_i振荡模式和/或全细胞Ca²⁺电流；和