[发明专利]一种雄性激素受体抑制剂的结晶形式及其制备方法

说明书

提供了一种雄性激素受体抑制剂的结晶形式及其制备方法。具体地，提供了(S)‑4‑(3‑(4‑(2，3‑二羟基丙氧基)苯基)‑4，4‑二甲基‑5‑羰基‑2‑硫代咪唑啉‑1‑基)‑2‑(三氟甲基)苯甲腈(式(I)化合物)的I型结晶及其制备方法，所述方法包括：1)将任意晶型或无定型的式(I)所示化合物加入适量的有机溶剂中，加热溶清后冷却析晶，所述有机溶剂选自碳原子数小于等于5的酯类、酮类、腈类、醚类的任意一种或它们的混合溶剂；2)过滤结晶并洗涤，干燥。所得式(I)化合物的I型结晶具备良好的化学稳定性和晶型稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。

技术领域

本发明涉及(S)-4-(3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-羰基-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈的I型结晶及其制备方法。

背景技术

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。正常前列腺上皮细胞的分化与生长以及前列腺癌的发展依赖于雄性激素，雄性激素主要在睾丸中被合成，大约占80～90％。合成的雄性激素进入细胞后结合雄性激素受体(Androgen receptor，AR)，引起热休克蛋白(HSP)从AR上解离并使AR进入细胞核，激活多个下游基因，包括前列腺特异抗原(PSA)。早期的前列腺癌对雄性激素敏感，施行睾丸切除术(去势)能够明显抑制前列腺癌的发展。但是去势手术具有一定的时效性，许多患者经过去势后一段时间经历了从雄性激素依赖性到雄性激素非依赖性的转变，对于抗雄性激素治疗不再有效，发展为雄激素非依赖性前列腺癌(androgenindependent prostate cancer，AIPC)，而AlPC的发生仍与PCa细胞内AR信号通路的活化有重要关系。

以抑制AR活性为目的的第一代药物有比卡鲁胺(Bicalutamide或Casodex)和氟他胺(Flutamide)。针对AlPC治疗的第二代AR拮抗剂药物有MDV3100和ARN-509。MDV3100是世界上首个第二代非固醇类AR拮抗剂药物，已于2012年8月底被美国FDA批准上市。MDV-3100对AR的亲和力比比卡鲁胺高5～8倍，能够通过抑制AR活性从而抑制AlPC小鼠和人肿瘤的生长，并且不具有促进肿瘤细胞生长的作用。

WO2014036897A1公开了一类新的AR拮抗剂，其中包括式(I)所示化合物，该化合物体外活性略优于MDV-3100，hERG抑制率进一步改善(IC50：24.83uM)，对CYP450五个主要亚型的抑制半衰期均大于50uM，同剂量，同溶媒下大鼠药代体内暴露量与MDV-3100相当，犬药代体内暴露量达MDV-3100的六倍以上。式(I)化合物仅有一个手性中心，其手性原料简单易得，合成难度大大降低。另外，式(I)化合物在3uM和10uM均没有AR激动活性，且在小鼠脑组织中药物浓度与血药浓度比值远低于MDV-3100化合物，出现癫痫副作用的可能性更小，因此式(I)化合物具有广阔的临床前景。

但WO2014036897A1未深入研究该化合物的结晶形式。本领域技术人员公知，药用的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述化合物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定性的新晶型。

发明内容

本发明提供了(S)-4-(3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-羰基-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(如式(I)所示)的新晶型。