[发明专利]具有多个T细胞表位的靶向部分肽表位复合物

说明书

在不同的实施方案中描述了多种靶向部分肽表位复合物(TPEC)。然而，在每个实施方案中，靶向部分可用于将TPEC递送到不想要的细胞的区域，从而允许局部递送治疗效果。TPEC还包含多个T细胞表位。TPEC还包含切割位点，当它们处于不想要的细胞的微环境中时，所述切割位点从靶向剂释放T细胞表位，并且在一些实施方案中，彼此释放。虽然T细胞表位的排列和数目在本文所述的不同实施方案中变化，但是一旦从靶向剂(和任何相邻的T细胞表位)切割，T细胞表位通过刺激针对不想要的细胞的免疫应答起作用。

描述

领域

本申请涉及利用多个T细胞表位的免疫治疗剂。特别地，本申请涉及可用于治疗以存在不想要的细胞例如癌症或其他致病细胞为特征的病症的药剂。

背景

由不想要的细胞的存在引起的癌症和其他疾病造成大量的生命损失、痛苦和经济影响。靶向癌症的免疫治疗策略一直是转化临床研究(translational clinicalresearch)的一个活跃领域。

WO 2012/123755讨论了重新定向免疫疗法的概念。在该申请中，用于预防或治疗以存在不想要的细胞为特征的病症的药剂包含能够靶向不想要的细胞的靶向部分和T细胞表位，所述T细胞表位可以在不想要的细胞附近通过药剂中的切割位点的选择性切割从靶向部分释放。

WO 2014/043523教导了基于针对癌细胞的ScFV的药剂，其包含以下两种排列之一的1-10个免疫原性CD8 T细胞表位：T-c-En-c-Fcn或T-c-Fcn-c-En，其中T是ScFv，En是1-10个CD8 T细胞表位，c：是蛋白酶切割位点，且Fcn是IgG抗体的1-10个Fc部分。在该参考文献中，1-10个免疫原性CD8 T细胞从ScFv释放，而药剂中单一多肽链中的Fc部分仍然彼此缀合。

虽然用之前的方法已经显示了一些阳性测试数据，但临床有效的治疗策略必须能够在患有诸如癌症的疾病的个体中引起强免疫应答。此外，有效的疗法应该能够在不同种族和民族群体的各种患者中良好发挥作用。最有效疗法还将产生针对不想要的细胞的免疫应答，而不产生针对治疗剂本身的抑制性免疫应答，使得可以在一段时间内施用多轮治疗。因此，需要在该重新定向免疫疗法领域的进一步发展。

概述

根据描述，在本申请的不同实施方案中描述了多种靶向部分肽表位复合物(TPEC)。然而，在每个实施方案中，靶向部分可用于将TPEC递送到不想要的细胞的区域，从而允许局部递送治疗效果。TPEC还包含多个T细胞表位。TPEC还包含切割位点，当它们处于不想要的细胞的微环境中时，所述切割位点从靶向剂释放T细胞表位，并且在一些实施方案中，彼此释放。虽然T细胞表位的排列和数量在本文所述的不同实施方案中变化，但是一旦从靶向剂(和任何相邻的T细胞表位)切割，T细胞表位通过刺激针对不想要的细胞的免疫应答起作用。在一些实施方案中，可以通过在切割过程中从靶向剂释放所有T细胞表位以及彼此释放来实现最大益处，从而允许每个T细胞表位在结构上自由以引起针对不想要的细胞的免疫应答。

如下面详细讨论的，具有多个T细胞表位，通过在给定的患者中刺激更强的免疫应答或通过允许TPEC在不同种族和民族群体的各种患者中刺激免疫应答来增强针对不想要的细胞的免疫应答。

在一个实施方案中，用于使免疫应答重新靶向至不想要的细胞的组合物包含TPEC，其中：

a.T是能够靶向不想要的细胞的靶向部分；

b.L是能够与T化学键联的至少一个接头，其中L可以是肽键、至少一个肽或化学接头；

c.C是至少一个切割位点

i.由不想要的细胞表达的酶切割；

ii.由不想要的细胞内的pH敏感的切割反应切割；

iii.由补体依赖性切割反应切割；或