[发明专利]作为MGLUR4的调节剂的3-(4-乙炔基苯基)六氢嘧啶-2,4-二酮衍生物

说明书

本发明涉及式I的化合物，其中Y是C‑R^1’；R^1’是氢、F或Cl；R¹是F或Cl；R²是氢或低级烷基；R³是苯基、吡啶基或异噻唑基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置，任选地被一个或多个卤素原子取代；R⁴是氢或低级烷基；Het是5元杂芳基，其含有两个或三个选自N、O或S的杂原子，任选地被低级烷基、环烷基、低级烷氧基烷基、其中杂原子是O的杂环烷基或被羟基取代的低级烷基取代，或者是二环杂芳环，其含有两个或三个N‑杂原子，选自基团(II)、(III)、(IV)或(V)；或者涉及其药用盐或酸加成盐，涉及外消旋混合物，或涉及其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。所述化合物可以用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病。

本发明涉及式I的化合物

其中

Y是C-R^1’；

R^1’是氢、F或Cl；

R¹是F或Cl；

R²是氢或低级烷基；

R³是苯基、吡啶基或异噻唑基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置，任选地被一个或两个卤素原子取代；

R⁴是氢或低级烷基；

Het是5元杂芳基，其含有两个或三个选自N、O或S的杂原子，任选地被以下各项取代：低级烷基，环烷基，低级烷氧基烷基，其中杂原子是O的杂环烷基，或被羟基取代的低级烷基，或者是二环杂芳环，其含有两个或三个N-杂原子，选自以下基团：

或涉及其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。

已经惊人地发现通式I化合物是代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)的正变构调节剂(PAM)。

代谢型谷氨酸受体4是在人中由GRM4基因编码的蛋白质。

其与GRM6、GRM7和GRM8一起属于代谢型谷氨酸受体家族的第III组，并且经由Gαi/o蛋白的激活与腺苷酸环化酶负偶联。其主要表达在突触前端，作用为自受体或异受体并且其激活导致自突触前端释放的递质减少。目前，主要基于其独特的分布和最近的证据，即该受体的激活在许多CNS和非CNS通路中起关键的调节作用，mGluR4受到大量关注(CelanireS,Campo B,Expert Opinion in Drug Discovery,2012)。

第III组mGluR的配体结合结构域中的相似性使鉴定该受体的选择性正构激动剂具有挑战性，虽然在领域已取得一些进展。然而，靶向正变构调节剂(PAM)而非正构激动剂为鉴定在mGluR间具有排他选择性的分子提供更大的机会。

mGluR4 PAM作为通过非多巴胺能方式的用于治疗运动(和非运动)症状的有希望的治疗剂以及帕金森病中的疾病调节剂出现。

帕金森病(Parkinson’s disease)是进行性神经退行性疾病，其导致黑质(SN)中多巴胺能神经元的丧失。该疾病中多巴胺的缺失的一个结果是一系列运动障碍，包括运动徐缓(bradykinesia)，运动不能(akinesia)，震颤(tremor)，步态障碍(gait disorders)和平衡问题。这些运动障碍成为PD的标志，虽然存在很多其他非运动症状与该病相关。在该病的早期，PD症状通过利用多巴胺D2受体激动剂，左旋多巴或单胺氧化酶B抑制剂的多巴胺补充或增加被有效治疗。然而，随着该病的进展，这些药剂在控制运动症状方面变得不那么有效。此外，其使用受限于不良作用的出现，所述不良作用包括多巴胺激动剂引发的运动障碍(dyskinesias)。因此，仍然需要提高运动症状控制的有效性的新的PD治疗方法。