[发明专利]具有抗肿瘤活性的化合物

说明书

本发明涉及通式(I)的化合物，其中A代表任选地被取代的杂环基团，B代表芳基或杂芳基基团，其中X、R1、R2、R3、R4和R5如说明书中所定义。式(I)的化合物对于破坏、抑制或预防细胞特别是恶性肿瘤细胞生长或扩散到牵涉各种人和动物疾病的周围组织中是有用的。

技术领域

本发明涉及破坏、抑制、或预防细胞特别是恶性细胞生长或扩散到牵涉各种人和动物疾病的周围组织中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

特别地，本发明涉及在治疗与细胞增生相关的疾病中有用的化合物，与细胞增生相关的疾病例如造血系统癌症，包括淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤、实体癌，实体癌包括头颈癌、黑素瘤、肾癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、胰脏癌、肺癌、神经细胞癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。

背景技术

癌症是能够侵袭身体任意部位的一大类疾病的通用术语。癌症的一个最典型特征是超出它们正常边界生长的异常细胞的快速生成，其然后可以侵入身体的邻近部位并扩散至其他器官，后一个过程被称为转移。转移是癌症致死的主要原因。

在世界范围内，癌症在发病率和死亡率中占主要原因，在2012年有约1400万新病例和820万癌症相关死亡。癌症死亡的最普遍原因是肺癌(159万死亡)、肝癌(745000死亡)、胃癌(723000死亡)、结直肠癌(694000死亡)、乳腺癌(521000死亡)、食道癌(400000死亡)。2012年，男性中最常被诊断为癌症的五个部位是肺癌、前列腺癌、结直肠癌、胃癌和肝癌。2012年，女性中最常被诊断为癌症的五个部位是是乳腺癌、结直肠癌、肺癌、宫颈癌和胃癌。

在接下来的二十年，预期新病例数目会上升约70％(World Cancer Report 2014，WHO)。

尽管在我们对成为癌症发生和进展以及其治疗的潜在分子靶向的基础的生物学的理解有了长足的进步，进入临床研发的全部新肿瘤药中有超过90％没有获得上市许可。很多药物在研发的后期—常常在III期临床试验中—由于不充分的活性、缺乏对抗这些药物耐药性的策略、意外的安全问题或确定功效的困难而失败，这是因为包括临床试验的令人困惑的结果的原因。此外，对癌症生物学的深入理解已经显示出，癌症是异质性疾病，这表明有效的癌症治疗将需要解决患者特异性分子缺陷和肿瘤微环境的方面有高度可能性。

癌症的广泛发生和这种疾病的高度异质性强调了用于治疗恶性肿瘤的改善的抗癌疗法的需要。多种癌症细胞系制剂的近期使用成为发现和评估潜在新抗癌的重要工具。事实上，多种肿瘤衍生细胞系可以概括新治疗剂的基因型应答关系，是最令人感兴趣的。

本发明提供了用于治疗与细胞增生相关的疾病的式(I)的新化合物，与细胞增生相关的疾病例如造血系统癌症或实体癌。本发明的化合物对于很多种癌症细胞系具有抗肿瘤活性。

式(I)的化合物包含被A和B部分对位取代的六元芳基或杂芳基部分。WO2013/014170公开了包含被杂芳基基团和杂环基团间位取代的六元芳基或杂芳基部分的化合物。WO2013/014170的化合物是酪氨酸激酶抑制剂，且可以用于治疗增生性疾病。出人意料的是，本发明的式(I)的化合物并非酪氨酸激酶抑制剂，但仍具有抗恶性细胞增生性质。因此，本发明的化合物提供了治疗与细胞增生相关的疾病的新路线。

发明内容

本发明涉及一种式(I)的化合物：

其中，A、B、X、R1、R2、R3、R4和R5定义如下。

根据一个实施方式，在式(I)的化合物中，B是五元环杂芳基基团。

根据一个实施方式，B不选自1,2二嗪基、三唑吡啶基或三唑基。根据一个实施方式，如果B是唑基，A不是四唑基或四氢吡啶基。根据一个实施方式，如果B是噻唑基，A不是咪唑基、三唑基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或1,4-嗪基。