[发明专利]静脉内加奈索酮制剂及其在治疗癫痫持续状态和其他癫痫发作病症中的用途

说明书

背景技术

癫痫持续状态(status epilepticus，SE)是一种严重的癫痫发作病症(seizure disorder)，其中癫痫患者经历持续超过5分钟的癫痫发作或者在5分钟时间内经历超过一次癫痫发作而在癫痫发作之间没有恢复。在某些情况下，惊厥性癫痫发作可持续数天或甚至数周。癫痫持续状态在急诊室中用常规的抗惊厥剂治疗。GABA_A受体调节剂(例如苯二氮类(benzodiazepine，BZ))为一线治疗。对单独BZ没有响应的患者通常用麻醉剂或巴比妥类与BZ组合进行治疗。用苯二氮类和至少一种另外的抗癫痫药物治疗的癫痫持续状态患者中的约23-43％对治疗没有响应并且被认为是难治性的(Rossetti，A.O.和Lowenstein，D.H.，Lancet Neurol.(2011)10(10)：922-930)。目前对于这些患者没有好的治疗选择。难治性癫痫持续状态(refractory status epilepticus，RES)患者的死亡率很高并且大部分RSE患者未恢复至其RES前的临床状况。约15％的患有SE的住院患者处于称为超难治性SE(super-refractory SE，SRSE)的RSE患者亚群中，其中所述患者在麻醉治疗开始后在24小时或更长时间内具有持续的或反复的癫痫发作。SRSE与高死亡率和发病率相关(Shorvon，S.，和Ferlisi，M.，Brain，(2011)134(10)：2802-2818)。

已经提出将肠胃外的别孕烯醇酮(allopregnanolone)作为难治性癫痫持续状态的治疗(Rogawski，M.A.，et al.，Epilepsia，(2013)54：93-98)。然而，别孕烯醇酮的半衰期非常短并且被代谢为活性类固醇(5α-二氢孕酮)，这使得别孕烯醇酮成为用于RSE治疗的非理想药物选择。

另一种严重的癫痫发作病症为PCDH19女性小儿癫痫(PCDH19female pediatric epilepsy)，其在美国影响约15,000至30,000位女性。该遗传病与开始于生命早期的癫痫发作有关，大多数为可持续数周的局部聚集性癫痫发作。PCDH19基因的突变已与低水平的别孕烯醇酮相关，但是出于上文中给出的原因，用别孕烯醇酮进行治疗为非理想选择。目前对于PCDH19女性小儿癫痫没有经批准的治疗。

因此，对于癫痫发作病症(例如癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态和PCDH19女性小儿癫痫)需要另外的治疗。本公开内容满足了这种需求并提供了本文中所述的另外的优势。

发明概述

本公开内容提供了包含加奈索酮、磺丁基醚-β-环糊精(sulfobutyl ether-β-cyclodextrin)和水的可注射加奈索酮制剂(injectable ganaxolone formulation)。加奈索酮和磺丁基醚-β-环糊精可在包合络合物(inclusion complex)中。磺丁基醚-β-环糊精以商品名(Ligand Pharmaceuticals)销售，其每个环糊精分子含有6至7个磺丁基醚基团。本公开内容还提供了加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂的冻干粉末，其可在注射用水中重构。

本公开内容还提供了治疗患有癫痫发作病症、卒中或创伤性脑损伤的患者的方法，其包括施用有效量的包含加奈索酮、磺丁基醚-β-环糊精和水的可注射加奈索酮制剂。

本公开内容包括其中加奈索酮为唯一的活性剂的治疗方法以及其中加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂与另外的活性剂组合施用的方法。

本公开内容包括治疗方法，其包括对于加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂单独或与至少一种另外的活性剂一起的施用方案。

附图简述

图1.通过HPLC确定的溶液中的加奈索酮浓度(mg/mL)对CAPTISOL浓度(mg/mL)的图提供了加奈索酮增溶所需的52∶1重量∶重量比例的CAPTISOL∶加奈索酮。

图2.在以加奈索酮-CAPTISOL溶液输注的大鼠中加奈索酮的血浆暴露。加奈索酮∶CAPTISOL比例为1∶60(w/w)。