[发明专利]作为长效DPP-IV抑制剂的取代的氨基六元饱和杂脂环类

说明书

本申请涉及作为长效的DPP‑IV抑制剂的通式I所示的取代的氨基六元饱和杂脂环类、其制备方法、其药物组合物及其在治疗和/或预防受益于DPP‑IV抑制的疾病和病症中的用途。

技术领域

本申请涉及新的具有二肽基砐酶-IV(DPP-IV)长效抑制活性的氨基六元饱和杂脂环衍生物、其制备方法、其药物组合物，及其在治疗受益于DPP-IV抑制的疾病和病症中的作途。

背景技术

二肽基肽酶IV(DPP-IV)是一种丝氨酸蛋白酶，能迅速将肽链的N端为脯氨酸或丙氨酸的蛋白质裂解，负责体内某些内源性肽(如GLP-1和GIP)的代谢性裂解，并已经证明有体外对抗多种其它肽(如GHRH、NPY、G LP-2和VIP)的蛋白分解活性。由于DPP-IV的降解，体内GLP-1、GIP迅速失活，因此抑制DPP-IV的活性可以大大延长体内的GLP-1和GIP生理活性的持续时间，从而间接调控胰岛素的分泌，最终起到控制血糖的作用。

DPP-IV抑制剂作为一种新型的糖尿病治疗手段，具有葡萄糖依赖性的刺激胰岛素分泌的作用，在控制血糖过程中不易发生低血糖的副作用，还具有保留胰岛β细胞功能等特点；胃肠道反应少，耐受性好；可以口服给药而不需注射给药；与现有的口服降糖药疗效相当。

基于以上特点，DPP-IV抑制剂可用于预防和/或治疗由DPP-IV介导的疾病和病症，如糖尿病和肥胖等，尤其是II型糖尿病。

目前已有sitagliptin，vildagliptin，saxagliptin，linagliptin，alogliptin，anagliptin，gemigliptin，teneligliptin等八个DPP-IV抑制剂成功上市，在II/III期临床研究阶段的有五个DPP-IV抑制剂，以及还有更多的DPP-IV抑制剂处于I期临床阶段和临床前研究阶段。

由于糖尿病性于慢性疾病，患者需要终生用药，因此用药的便利性对患者能否坚持治疗有着直接影响。因此，依然亟需新的DPP-IV抑制剂，特别是长效的DPP-IV抑制剂。

发明内容

一方面，本申请提供了通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

A环选自6元芳基或含有1-2个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基；

X选自O或CH₂，Y选自N或CH，并且当X为CH₂时，Y不为CH；

R₁、R₂和R₃分别独立地选自H、C_1-3烷基、-NH₂或-OH；

每个R₄独立地选自卤素、-NH₂、-OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯氧基或苄氧基；

每个R₅独立地选自C_1-6烷基、卤素、-CN、-OH、-COOR₆、-NHR₇或-SO₂R₈，或者两个R₅基团与和它们相连接的A环原子一起组成5-7元环；

R₆选自H或C_1-6烷基；

R₇选自H、C_1-6烷基或-SO₂R₈；

每个R₈独立地选自-OH、-NH₂、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；