[发明专利]用于癌症治疗的组合疗法

说明书

优先权

本申请要求2015年2月17日提交的美国临时专利申请序列号62/117,283的优先权。上述申请的全部内容并入本文。

领域

本公开涉及使用组合疗法治疗癌症，所述组合疗法包含结合至CD38的抗体和蛋白酶体抑制剂。

序列表

本申请整体并入2016年2月16日最后修改并且与此同时电子提交的标题为“2016-02-16_MPI15-004P1NWO_SeqList_ST25.txt”(11,337字节)的序列表。

背景

多发性骨髓瘤是骨髓内恶性浆细胞的B细胞肿瘤，尽管蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节药物(IMiD)和干细胞移植(SCT)疗法的新型疗法有所进展，但仍然不能治愈。多发性骨髓瘤的特征在于浆细胞在骨髓(和其他器官)中的积累，并且可以导致骨髓衰竭、骨破坏、高钙血症和肾衰竭。它占所有报道赘生物的约1％以及全世界血液性癌症的约13％。在美洲、加拿大和西欧国家，每年每10万人诊断出约5至7例多发性骨髓瘤的新病例。Palumbo和Anderson,N Engl J Med 2011；364(11):1046-60；Landgren和Weiss,Leukemia 2009；23(10):1691-7；Harousseau等,Annals of Oncology 2008；19增刊2:ii55-7。尽管在亚洲国家较少见，多发性骨髓瘤的发病率在过去25年中增加了近4倍，并且其特征在于发病年龄更小、疾病侵袭性更强、预后更差(Huang等,Cancer 2007；110(4):896-905；Qiu等,Clinical Epidemiological Study on Multiple Myeloma in China(ASH Annual Meeting Abstracts)2008；112(11):摘要2723)。

多发性骨髓瘤对许多细胞毒性药物敏感，所述细胞毒性药物包括用于初始治疗和复发疾病的烷基化剂、蒽环类和皮质类固醇。在过去十年中，用新型疗法(诸如沙利度胺、硼替佐米和来那度胺)来扩大多发性骨髓瘤的治疗选择取得了显著成果。

尽管治疗选择更多，但多发性骨髓瘤仍然无法治愈，并且早期癌症患者在初始疗法后仍然有复发的风险。当患者在初始疗法后复发时，他们对后续治疗表现出不同的响应，具有降低的响应可能性和响应持续时间(DOR)。患者对于经批准的疗法变得难以医治，并且最终没有替代的治疗选择。因此，需要用于治疗此类形式的癌症的改进方法。

描述

本公开提供了用于治疗癌症或者预防癌症复发或进展的方法。所述方法包括向有需要的患者施用i)式(I)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐，以及ii)抗CD38抗体。

本公开还提供了式(I)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐的用途，其中式(I)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐与抗CD38抗体一起施用，用于在有需要的患者中治疗癌症。

本公开还提供了式(I)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐在制造至少一种用于治疗癌症的药物中的用途，其中式(I)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐与抗CD38抗体一起施用于有需要的患者。

本公开还提供了一种治疗组合，其包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与抗CD38抗体。

本公开还提供了一种药物组合，其包括包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物以及包含抗CD38抗体的组合物。

本公开还提供了一种试剂盒，其包括用于销售的制品，所述制品含有包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与抗CD38抗体的组合，它们各自与用于治疗癌症的说明书分开包装。

在某些实施方案中，本发明中使用的抗CD38抗体是本文所述的达雷木单抗(daratumumab)。

在某些实施方案中，本公开的式(I)的蛋白酶体抑制剂是式(IV)的化合物

其酯或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本公开的式(I)的蛋白酶体抑制剂是式(IIIa)的化合物，

或其药学上可接受的盐。

除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。因此，下列术语旨在具有下列含义：