[发明专利]选择性BACE1抑制剂

说明书

本发明提供式II化合物：或其药学上可接受的盐。

本发明涉及某些新型选择性BACE1抑制剂、包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗生理病症的方法和可用于合成所述化合物的中间体和方法。

本发明属于治疗阿尔兹海默氏病和其它涉及淀粉样β(Aβ)肽，淀粉样前体蛋白(APP)的神经毒性和高度聚集肽区段的疾病和病症的领域。阿尔兹海默氏病是影响全世界数百万患者的破坏性神经退行性病症。鉴于当前市场上批准的药剂仅向患者提供临时性、症状性益处，而不是阻止、减缓或逆转疾病，因此存在对治疗阿尔兹海默氏病的显著未满足的需求。

阿尔兹海默氏病的特征在于Aβ在大脑中的产生、聚集和沉积。完全或部分抑制β-分泌酶(β位点淀粉样前体蛋白-裂解酶；BACE)已显示对小鼠模型中的斑块（plaque）相关和斑块依赖性病变具有显著影响，其表明即使Aβ肽水平的少量降低可导致斑块负荷和突触缺陷的长期显著降低，因此尤其在治疗阿尔兹海默氏病中提供显著治疗益处。此外，已鉴定BACE的两种同系物，称其为BACE1和BACE2，且据信BACE1在临床上对于阿尔兹海默氏病的发展是最重要的。BACE1主要在神经元中表达，而BACE2已显示主要在外围中表达(参见D.Oehlrich, Bioorg. Med. Chem. Lett., 24, 2033-2045 (2014))。此外，BACE2对色素沉着是重要的，因为已鉴定其在处理色素细胞特异性黑色素细胞蛋白中发挥作用(参见L.Rochin,等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110(26), 10658-10663 (2013))。需要具有中枢神经系统(CNS)渗透作用的BACE抑制剂，尤其与BACE2相比，对BACE1有选择性的抑制剂来提供针对Aβ肽介导的病症，诸如阿尔兹海默氏病的治疗。

美国专利8,158,620公开了稠合的氨基二氢噻嗪衍生物，其具有BACE1抑制活性且进一步公开为可用作由Aβ肽引起的神经退行性疾病，诸如阿尔兹海默氏型痴呆症的治疗剂。此外，美国专利8,338,407公开了某些稠合的氨基二氢噻嗪衍生物，所述衍生物具有可用于治疗某些神经退行性疾病，诸如阿兹海默型痴呆症的BACE1抑制作用。

本发明提供某些作为BACE抑制剂的新型化合物。此外，本发明提供某些新型化合物，其是与BACE2相比，对BACE1有选择性的抑制剂。此外，本发明提供某些渗透CNS的新型化合物。本发明还提供具有改善的副作用概况的潜力的某些新型化合物，例如通过相对于BACE2，选择性抑制BACE1。

因此，本发明提供式I化合物：

或其药学上可接受的盐。

此外，本发明提供式Ia化合物：

或其药学上可接受的盐。

本发明进一步提供式II化合物：

其中R为甲基、乙基或环丙基；

或其药学上可接受的盐。

此外，本发明提供式IIa化合物：

或其药学上可接受的盐。

本发明还提供治疗患者的阿尔兹海默氏病的方法，其包括向需要此类治疗的患者给药有效量的式I、式Ia、式II或式IIa化合物或其药学上可接受的盐。