[发明专利]用于治疗肺纤维化的血管紧张素II受体激动剂

说明书

技术领域

本发明涉及化合物：血管紧张素II(Ang II)受体激动剂、更具体地2型Ang II受体(下文称作AT2受体)的选择性激动剂以及特别是选择性结合于所述受体的激动剂，用于治疗性治疗肺纤维化特别是特发性肺纤维化的新用途。

背景技术

特发性肺纤维化(IPF)是一种病因未知的肺病，除偶然在肺移植中以外没有根治性治疗选择，其会导致肺功能发生慢性不可逆的渐进式恶化，并且在大多数情况下会导致人在2至5年内死亡(中值存活期为2.5至3.5年)。虽然IPF的总体预后较差，但是难以预测个别患者的进展速率。IPF的风险因素包括年龄、男性性别、遗传倾向性和吸烟史。年发病率为5-16/100,000个体，其流行率为13-20例/100,000人，随着年龄显著增加(King Jr TE等.Lancet 2011；378:1949-1961,Noble PW等.J Clin Invest 2012；122:2756-2762)。IPF限于肺并且对于靶向免疫系统的疗法来说是顽固的，这将其与全身性疾病相关的肺纤维化区分开(Noble PW等.2012)。

IPF患者经常因慢性渐进式劳累性呼吸困难和咳嗽而寻求医疗救助。对肺部的成像传统上显示牵拉性支气管扩张、小叶间隔增厚和胸膜下蜂窝化。当所有三种表现都存在并且没有证据表明有全身性结缔组织疾病或环境暴露时，很可能诊断为IPF。确诊经常通过肺部活组织检查来进行并且需要多学科专业知识团队，包括对间质性肺病有经验的肺脏学家、放射学家和病理学家(King Jr TE等.2011)。IPF显示有不同预后的不同表型，定义为轻度、中度和重度。轻度的情况遵循稳定或缓慢的渐进路径，患者有时会用几年来寻求医嘱。加速IPF的进展要快得多，存活期缩短，这影响到一个子组的患者，经常是男性吸烟者。将IPF的急性加重定义为疾病快速恶化，并且在这个子群中的患者的结果极差，在短期内有高的死亡率(King Jr TE等.2011)。IPF的病因未知，但是其似乎是一种可能因环境因素与遗传因素相互影响从而导致成纤维细胞推动的不懈组织重构而非正常修复(主要由纤维化推动而非炎症推动的发病机制)而出现的病症(Noble PW等.2012)。越来越多的证据表明所述疾病是由肺泡上皮细胞微损伤和细胞调亡从而活化邻近上皮细胞并吸引干细胞或祖细胞所引发，所述干细胞或祖细胞会产生造成成纤维细胞和成肌纤维细胞群体以肿瘤样方式扩张的因素。成纤维细胞病灶分泌极大量的细胞外基质，所述细胞外基质会破坏肺实质并最终导致肺功能受损(King Jr TE等.2011)。

肺功能下降的平均年率在0.13-0.21升的范围内。症状先于诊断1至2年并且放射照相征象可先于症状(Ley B等.Am J Respir Crit Care Med 2011；183:431-440)。

众多治疗方法已经在临床前模型和临床试验中得到测试，如消炎、免疫调节、细胞毒性、通用抗纤维化、抗氧化、抗凝、抗趋化因子、抗血管生成药以及肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断剂、内皮素拮抗剂西地那非(Sildenafil)和沙利度胺(Thalidomide)，并且基本上显示会提供有限的益处或者不提供益处(Rafii R等.J Thorac Dis 2013；5,48-73)。

在晚期临床阶段，尼达尼布对于肺功能衰退显示有希望的结果，但是对死亡和限制性副作用如频繁腹泻没有效果(Richeldi L等.NEJM 2014，线上，5月18日)。全世界被批准临床用于治疗IPF的唯一药物是吡非尼酮。吡非尼酮是消炎剂和抗氧化剂，也用作抗纤维化剂。其对较轻型IPF时的肺活量和运动耐力具有明显效果并且对死亡率有一些效果，有一些相关副作用(King Jr TE等.NEJM 2014，线上，5月18日)。

一般来说，已经将有中度至重度功能性肺损伤和相关合并症(例如肺动脉高血压)的IPF患者从临床试验中排除，临床试验主要是对诊断为轻度至中度的IPF患者进行。极需恢复肺泡上皮作为IPF中的治疗效果，因此还测试了干细胞疗法。一些临床前研究已经在使用多能干细胞方面显示希望，所述多能干细胞可分化成肺上皮细胞和内皮细胞，从而修复肺损伤和纤维化。

目前，肺移植是大致增加IPF患者存活期的唯一介入：然而，诸如感染和移植排斥的并发症并非罕见(King Jr TE等.2011)。

因此开发新的IPF治疗策略是重要的。因此，未来的基本挑战在于开发逆转或者停止疾病进展的适当疗法。

发明内容