[发明专利]一种含有二胺衍生物或其盐的固体药物组合物

说明书

一种含有二胺衍生物或其盐的固体药物组合物。所述固体药物组合物含有下式(I)所示的N¹‑(5‑氯吡啶‑2‑基)‑N²‑[(1S,2R,4S)‑4‑(N,N‑二甲基氨甲酰基)]‑2‑[(5‑甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑噻唑并[5,4‑c]‑吡啶‑2‑甲酰胺基)环己基]乙二酰胺或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分，和两种或两种以上的纤维素衍生物，且不含包衣或者包衣中不含纤维素衍生物。本发明的固体药物组合物具有在宽的pH范围内溶出迅速、稳定性良好的特点。

技术领域

发明涉及一种溶出特性改善的固体药物组合物，其含有对活化的凝血因子显示抑制作用和可用作血栓性疾病的预防和/或治疗药物的化合物。

背景技术

依度沙班，化学名N¹-(5-氯吡啶-2-基)-N²-[(1S，2R，4S)-4-(N，N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4，5，6，7-四氢-1，3-噻唑并[5，4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)环己基]乙二酰胺结构如下图所示：

依度沙班为凝血因子X(FXa)阻滞剂，对活化的凝血因子FXa显示有效的抑制作用，可用来预防和/或治疗血栓。

依度沙班是一种碱性化合物，其在酸性水溶液中表现良好溶解度，但在中性溶液(如中性pH6.8的缓冲液)中溶解度下降。依度沙班在中性条件的介质中溶出度差还可能影响药物在肠道内的吸收，进而会导致生物利用度降低，不利于临床治疗。

专利CN102791271B公开了一种含有依度沙班颗粒的制备方法，进一步包含包衣步骤。该方法采用流化床制粒，通过严格控制制粒过程中颗粒间的最大含水量小于10％，最终可制备出在中性条件下溶出良好的依度沙班片。但是该专利的制备方法对制粒设备及制备过程的参数要求非常苛刻。不利于生产规模的扩大和生产过程的控制。

专利WO2008/129846公开了用一种或两种或多种选自纤维素衍生物、聚乙烯化合物、丙烯酸衍生物和糖的包衣剂对片剂进行包衣，可以改善依度沙班片在中性区域溶出度的方法。但是，该方法对片剂包衣增重在5％或以上，远远超出了一般包衣片包衣增重2～3％的范围，在生产中势必会导致包衣时间大大增加，增大能源消耗。同时，5％的包衣增重也不利于包衣过程的参数控制。因此，该专利的公开的方法不利于生产规模的扩大和生产过程的控制。

发明内容

本发明的目的在于提供一种在不同pH范围内均可迅速溶出的固体药物组合物，并且该固体药物组合物的制备工艺简单，适应不同的制备工艺，参数易于控制，更适合工艺化大生产。

本发明提供了一种固体药物组合物，含有下式(I)表示的N¹-(5-氯吡啶-2-基)-N²-[(1S，2R，4S)-4-(N，N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4，5，6，7-四氢-1，3-噻唑并[5，4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)环己基]乙二酰胺：

或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分，和两种或两种以上的纤维素衍生物，且不含包衣或者包衣中不含纤维素衍生物。

本发明提供的固体药物组合物中活性成分是依度沙班溶剂合物(包括水合物)或者药学上可接受的盐或者盐的溶剂合物(包括水合物)。药学上可接受的盐可以是盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐和扁桃酸盐。在上述依度沙班的盐的种类中，优选对甲苯磺酸盐，特别优选对甲苯磺酸盐的一水合物。