[发明专利]CD48抗体和其缀合物

说明书

本发明提供了特异性结合CD48的鼠类、嵌合、和人源化抗体以及其缀合物。

相关申请的交叉引用

本申请依照美国法典第35篇第119条(e)款要求2015年3月18日提交的美国临时专利申请号62/134,981的权益，该美国临时专利申请以引用的方式整体并入本文。

技术领域

本发明提供了特异性结合CD48的鼠类、嵌合、和人源化抗体以及其缀合物。

背景技术

CD48抗原(分化簇48)也被称为B淋巴细胞激活标志物(BLAST-1)或信号淋巴细胞激活分子2(SLAMF2)。CD48是免疫球蛋白超家族(IgSF)的CD2亚家族的成员，该CD2亚家族包括SLAM(信号淋巴细胞激活分子)蛋白，如CD84、CD150、CD229以及CD244。CD48存在于淋巴细胞和其它免疫细胞以及树突状细胞的表面上，并且参与这些细胞中的激活和分化途径。已知CD48在多发性骨髓瘤细胞和B细胞来源的其它癌症上表达，所述其它癌症例如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma，NHL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'sMacroglobulinemia，WM)、原发性/系统性淀粉样变性患者肿瘤细胞、以及滤泡性淋巴瘤(FL)。

发明内容

在一个方面，本公开提供了一种特异性结合人类CD48蛋白的嵌合或人源化抗体。所述抗体包括重链CDR序列SEQ ID NO:3-5和轻链CDR序列SEQ ID NO:6-8。与特异性结合人类CD48蛋白并且也包括重链CDR序列SEQ ID NO:3-5和轻链CDR序列SEQ ID NO:6-8的鼠类抗体相比，所述抗体对人类CD48蛋白表现出更高的结合亲和力。在一个实施方案中，所述嵌合或人源化抗体对人类CD48蛋白所表现出的结合亲和力是所述鼠类抗体的至少2倍。在另一个实施方案中，所述抗体是人源化抗体。在另一个实施方案中，所述抗体包括SEQ ID NO:1的重链可变区。在另一个实施方案中，所述抗体包括SEQ ID NO:2的轻链可变区。在另一个实施方案中，所述抗体包括SEQ ID NO:1的重链可变区和SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一个实施方案中，所述抗体与和接头连接的细胞毒性药物缀合。

在另一个实施方案中，所述与所述抗体连接的药物-接头具有下式：

或其药学上可接受的盐，其中Z表示具有能够与所述抗体上的官能团反应以与其形成共价连接的反应性位点的有机部分，n在8至36的范围内，R^PR是氢或保护基，R²¹是所述聚乙二醇部分的封端单元。

在另一个方面，本公开提供了一种特异性结合人类CD48蛋白的人源化抗体，所述抗体包括SEQ ID NO:1的重链可变区和SEQ ID NO:2的轻链可变区。

在一个实施方案中，所述抗体与和接头连接的细胞毒性药物缀合。示例性药物-接头具有下式：

或其药学上可接受的盐，其中Z表示具有能够与所述抗体上的官能团反应以与其形成共价连接的反应性位点的有机部分，n在8至36的范围内，R^PR是氢或保护基，R²¹是所述聚乙二醇部分的封端单元。

用于与所公开的抗体缀合的另一种示例性药物-接头具有下式：

或其药学上可接受的盐，其中Z表示具有能够与所述抗体上的官能团反应以与其形成共价连接的反应性位点的有机部分，n在8至36的范围内，R^PR是氢或保护基，R²¹是所述聚乙二醇部分的封端单元。

用于与所公开的抗体缀合的另一种示例性药物-接头具有下式