[发明专利]作为TDP2的抑制剂的呋喃并喹啉二酮

说明书

本发明公开了式I的化合物及其药学上可接受的盐。本文公开了变量X¹、X²和R^1‑4。所述化合物可用于治疗癌症和相关的增生性疾病。还公开了含有式I化合物的药物组合物以及包含给药式I化合物的治疗方法。

政府支持声明

本发明部分得到了国立卫生研究院(National Institutes of Health)的政府支持。政府对本发明具有一定的权利。

相关申请的引用

本申请要求2015年1月8日提交的美国临时申请号62/100968的优先权，其通过引用以其整体并入本文。

背景技术

拓扑异构酶(Topoisomerase)是用于松弛超螺旋DNA所必需的酶的家族，其是转录、复制和染色体分离所需的。拓扑异构酶切割超螺旋核酸，其减轻扭转应变，然后重新连接切割的链。拓扑异构酶在DNA复制中的重要作用使这些酶成为癌症治疗的主要靶标。拓扑异构酶抑制剂，如用于拓扑异构酶1(Top1)的喜树碱(camptothecin)和拓扑替康(topotecan)，以及用于拓扑异构酶2(Top2)的依托泊苷(etoposide)和多柔比星(doxorubicin)，捕获拓扑异构酶-DNA切割复合物，由此防止复制并引发由细胞凋亡带来的破坏。

酪氨酰-DNA磷酸二酯酶(TDP)在被捕获的拓扑异构酶-DNA切割复合物的修复中起重要作用。TDP存在两种形式：TDP1，用于分解捕获的Top1-DNA切割复合物，和TDP2，用于分解Top2-DNA切割复合物。

由于TDP可以修复广谱的核酸损伤，TDP的抑制是治疗性治疗癌症的有吸引力的靶标，可能作为唯一的治疗剂。还已经注意到，TDP2缺乏可以增强Top2抑制剂在具有缺陷性细胞检查点的细胞中的抗增生活性，因此，TDP2抑制剂作为与Top2的抑制剂(如依托泊苷(etoposide)和多柔比星(doxorubicin))的组合疗法，可以提供协同效应。可以预计，使用Top1的抑制剂和TDP1的抑制剂具有相似的协同效应。因此，鉴定TDP1和/或TDP2的有效抑制剂在提供治疗癌症的新方法中将是重要的。

发明内容

本文描述的是TDP2的抑制剂、它们的制造方法、含有所述化合物的组合物、和使用所述化合物的方法。在第一方面，提供了式I的化合物以及式I化合物的药学上可接受的盐，

在式I中，符合以下条件。

X¹是N或CR⁵。

X²是N或CR⁶。

X¹或X²中的至少一种是N。

R¹是羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯氧基、C₂-C₆炔氧基、或C₃-C₇环烷氧基，其中R¹的烷基、烯基、或炔基部分中的一个或多个亚甲基单元可选地或独立地被-O-、-S-或-N(R⁷)-替换，并且除了羟基之外的R¹在每次出现时被0-3个独立地选自卤素、羟基、氰基、＝N、＝NOR⁷、-CO₂H、-(CO)-O-C₁-C₆烷基、-C(O)NR⁷R⁸和-W-P(O)YR⁹ZR¹⁰的取代基取代。

或者R¹可以是-O-A-B，其中O是氧原子。