[发明专利]癌症成像剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C. § 119(e)要求2015年1月11日提交的美国临时申请序列号62/102036和2015年6月5日提交的美国临时申请序列号62/171670的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本公开内容涉及成像剂制剂、用于制备成像剂制剂的方法及其使用方法。本公开内容还涉及用于成像剂制剂的试剂盒。

背景

前列腺是在膀胱下方骨盆中存在的男性生殖器官之一。它用于生产和存储精液，精液提供对于在生殖期间引入到阴道中的精子的存活是至关重要的营养物和流体。像许多其它组织一样，前列腺也容易发生恶性(癌性)或良性(非癌性)肿瘤。美国癌症协会预测，2005年有超过230000名男性被诊断患有前列腺癌，有超过30000名男性死于该疾病。事实上，前列腺癌是西方社会最常见的男性癌症之一，也是美国男性恶性肿瘤的第二主要形式。目前用于前列腺癌的治疗方法包括激素疗法、放射疗法、手术、化疗、光动力疗法和联合治疗。治疗的选择通常根据癌症的阶段而变化。然而，许多这些治疗影响患者的生活质量，特别是那些超过50岁而被诊断患有前列腺癌的男性。

前列腺特异性膜抗原(PSMA)是具有约110kD分子量的II型细胞表面膜结合糖蛋白，包括细胞内区段(氨基酸1-18)、跨膜结构域(氨基酸19-43)和广泛的细胞外结构域(氨基酸44-750)。虽然细胞内区段和跨膜结构域的功能目前被认为是微不足道的，但细胞外结构域涉及数种不同的活性。PSMA在中枢神经系统中起作用，其中PSMA将N-乙酰天冬氨酰谷氨酸(NAAG)代谢为谷氨酸和N-乙酰天冬氨酸。因此，有时也称为N-乙酰基α连接的酸性二肽酶(NAALADase)。由于其在近端小肠中的作用，PSMA也有时被称为叶酸水解酶I(FOLH I)或谷氨酸羧肽酶(GCP II)，其中PSMA从多聚-γ-谷氨酸化的叶酸除去γ-连接的谷氨酸和从肽和小分子除去α-连接的谷氨酸。

PSMA主要是由于其在前列腺癌细胞上的表达水平较高而命名；然而，其对前列腺癌细胞的特定功能尚未确定。与人体其它器官(例如肾、近端小肠和唾液腺)相比，PSMA在恶性前列腺组织中过度表达。与许多其它膜结合蛋白不同，PSMA以与细胞表面结合受体(如维生素受体)类似的方式经历快速细胞内化。PSMA通过网格蛋白包被的小窝内化，随后可以再循环到细胞表面或转到溶酶体。已经提出，PSMA的二聚体和单体形式是可互换的，尽管正在争论相互转换的直接证据。即使如此，只有PSMA的二聚体具有酶活性，而单体不具有酶活性。

尽管PSMA在前列腺癌细胞的细胞表面上的活性仍在研究中，本发明人已经认识到，PSMA代表用于将生物活性剂包括成像剂选择性和/或特异性递送到这种前列腺癌细胞的可行靶标。一种这样的成像剂具有如WO2009/026177中所述的式I

(本文中也称为^99mTc-化合物II)，其通过引用并入本文。化合物I已经用作癌症成像剂，如例如描述于WO2009/026177。本领域技术人员将认识到，参考Tc = O双键的相对位置，化合物(I)可以作为顺式和反式异构体存在。

因为成像剂(I)在前列腺癌成像领域是受到关注的，所以需要更高效的制备具有更高放射性纯度的成像剂的方法。

此外，维生素受体，例如高亲和力叶酸受体(FR)，在核苷酸生物合成和细胞分裂、发生在恶性和某些正常细胞中的细胞内活动中起重要作用。FR是受体介导的内吞作用的最典型例子，用于外源分子的跨膜转运。叶酸受体对叶酸具有高亲和力，叶酸在结合叶酸受体后，会影响分裂细胞的细胞周期。因此，叶酸受体已经涉及表明显示出高叶酸受体表达的多种癌症。例如，卵巢、乳腺、结肠、肺、鼻、喉和脑的上皮癌都被报道表达高水平的FR。事实上，已知大于90％的所有人类卵巢肿瘤都表达大量的这种受体。

相比之下，正常组织中的叶酸受体表达是有限的(例如肾、肝、肠和胎盘)。叶酸受体在肿瘤和正常组织中的该差异表达使叶酸受体成为治疗学和诊断学发展的理想靶标。叶酸缀合物的发展代表了发现治疗学和诊断学的一个途径，其成功利用叶酸受体的差异表达。例如，与叶酸缀合的放射性核素-螯合剂已被用作用于诊断成像目的的非侵入性探针。一种这样的成像剂具有如WO03/092742中所述的式III