[发明专利]肾上腺素制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年3月13日提交的美国申请号14/657,990的优先权。在先申请的公开内容通过引用它的全部内容并入本文。

发明领域

本发明提供包含肾上腺素的药物组合物、给药方法及其制备方法。

背景

肾上腺素还称为4-[(1R)-1-羟基-2-(甲基氨基)乙基]-1,2-苯二酚，是直接作用在α和β肾上腺素能受体上的肾上腺髓质和内源性儿茶酚胺的活性成分。当以药物组合物形式使用时，肾上腺素可充当非选择性α和β肾上腺素能激动剂，并能迅速起作用以加快呼吸、刺激心脏、升高降低的血压、逆转荨麻疹并且减少面部、嘴唇和喉咙肿胀。肾上腺素的用途包括变态反应(1型)包括过敏反应的紧急治疗、眼内手术期间的散瞳的诱导和维持、支气管痉挛的治疗、敏感性反应、心律失常、GI和肾出血、浅表性出血、早产、低血糖和心源性、出血性和创伤性休克。肾上腺素也可用于在CPR期间增加ACLS中的血流量，作为局部麻醉的辅助剂以及用于射线照相用途。

具有肾上腺素作为活性剂的药物组合物的一个实例是由Par Sterile Products,LLC制造和分销的一种拟交感神经药物。是适于皮下、前房内和肌内给药的肾上腺素注射剂。当稀释时，它还可以眼用灌洗剂或前房内注射剂形式施用。主要用作变态反应(1型)包括过敏反应的紧急治疗，以及用于眼内手术期间的散瞳的诱导和维持。

是在透明玻璃小瓶中的含有1mg/mL肾上腺素的透明无色溶液。目前可使用1mL单剂量和30mL多剂量制剂形式。对于1mL产物，每1mL的含有1mg的肾上腺素、9.0mg的氯化钠、1.0mg的偏亚硫酸氢钠、调节pH值的盐酸和注射用水。对于30mL产物，每1mL的溶液含有1mg的肾上腺素、9.0mg的氯化钠、1.5mg的偏亚硫酸氢钠、调节pH值的盐酸、5.4mg的氯丁醇作为防腐剂和注射用水。的pH范围为2.2-5.0。

1mL经FDA批准，保质期为18个月。30mL产品经批准，甚至具有14个月的更短保质期。保质期受降解物的形成限制，其主要包括肾上腺素磺酸(ESA)和D-肾上腺素、具有不显著的治疗活性的L-肾上腺素的对映异构体。当前批准的1mL产品具有≤20％的总杂质极限。1mL具有≤13.5％的ESA和≤9.5％的D-肾上腺素的浓度极限。当前批准的30mL产品具有<20％的总杂质极限。30mL具有≤14.5％的ESA和≤9.5％的D-肾上腺素的浓度极限。

目前，本领域需要改进的含肾上腺素的药物。本发明的一个目的是提供含有肾上腺素的药物组合物，其解决了目前制剂的某些限制。

发明概述

本发明提供了包含肾上腺素的药物组合物。组合物可用于变态反应(1型)包括过敏反应的紧急治疗、眼内手术期间的散瞳的诱导和维持、支气管痉挛的治疗、敏感性反应、心律失常、GI和肾出血、浅表性出血、早产、低血糖，和心源性、出血性和创伤性休克。组合物也可用于在CPR期间增加ACLS中的血流量，作为局部麻醉的辅助剂以及用于射线照相用途。组合物可通过皮下、前房内、静脉内和肌内注射、输注、动脉内给药、心脏内注射、气管内给药、骨内给药、口腔吸入、局部给药和以眼用灌洗剂形式进行施用。

本发明还提供了包含活性剂、pH提高剂、抗氧化剂、过渡金属络合剂、pH降低剂、张力调节剂、任选的防腐剂和任选的溶剂中的至少一种的组合物。

本发明还提供了具有低水平的D-肾上腺素的组合物。

本发明还提供具有低水平肾上腺素磺酸(ESA)的组合物。

本发明还提供了具有低水平的氧化降解物的组合物。

本发明还提供了具有低水平总杂质的组合物。

本发明还提供了包含pH提高剂的组合物。

本发明还提供包含抗氧化剂的组合物。

本发明还提供了可在保质期内抵抗显著的pH变化的组合物。

本发明还提供了一种制备这种组合物的方法。

本发明还提供了一种治疗医学病症的方法，其包括向有需要的受试者施用本发明的组合物。

附图的简要说明

图1是使用具有15％的水的等度HILIC的杂质标志物溶液的色谱图。

图2是使用具有18％的水的等度HILIC的杂质标志物溶液的色谱图。