[发明专利]化学合成吡咯连接的二价化合物的方法及其组合物

说明书

技术领域

本发明在各个方面中涉及吡咯连接的二价化合物的合成，包括但不限于norBNI的合成；以及包含所述化合物的药物组合物。

背景技术

已对选择性κ阿片样物质受体(KOPR)拮抗剂，包括被称为norBNI(去甲-宾那托芬(nor-binaltorphimine))的化合物，的治疗性质进行了研究并将其用作阿片样物质研究中的工具。norBNI及其类似物被认为是充当KOPR的二价配体，其中吡咯基本上用作间隔子。

当前用于从例如纳曲酮化学合成norBNI及相关化合物的方法是通过Piloty合成以两步进行的。第一步涉及通过使纳曲酮与肼反应合成吖嗪中间体，然后溶剂交换以用于将吖嗪转化为norBNI。Portoghese PS等人,Binaltorphimine-Related Bivalent Ligands and TheirκOpioidReceptor Antagonist Selectivity,J.Med.Chem.31:836-841(1988)。反应产率较低(例如，40-60％)，且该方法不能充分缩放。此外，已知的合成可产生具有非预期的药理活性的反应副产物，或另外包括难以除去的潜在毒性杂质。

本发明的一个目标是提供用于化学合成norBNI及相关化合物的改进方法，以及适于药学使用的所述活性剂的组合物。

发明内容

在各个方面中，本发明提供一种用于化学合成吡咯连接的二价化合物的方法，如式I的化合物：

在式I中：R^a为氢或取代基；每个n为独立地选自0、1、2、3及4的整数；每个r为在0至(2n+4)范围内的整数；并且每个R为取代基，其中两个或更多个相邻R基团可任选地形成烃或杂环环系统。式I的示例性化合物为去甲-宾那托芬(norBNI)，即κ阿片样物质受体(KOPR)的选择性拮抗剂。本文所述的方法在产率、成本及可缩放性上提供实质性改进，且在一些实施方案中，避免了可具有不合需要的药学活性的毒性杂质和/或反应副产物的产生。

在各种实施方案中，反应是作为一锅合成(例如，无溶剂交换和/或无中间体的分离)进行，由此改进产率、成本并简化过程。该过程是可缩放的。举例来说，该过程可在小规模(例如，用10g起始材料，如纳曲酮)下进行或在商业规模(例如，100kg或更多起始材料，如纳曲酮)下进行。

在各种实施方案中，反应可用相对于纳曲酮(或如本文所述的式II化合物)约0.1至约10摩尔当量的肼反应物进行。在某些实施方案中，反应含有相对于纳曲酮(或式II化合物)小于约2摩尔当量的肼反应物、或相对于纳曲酮(或式II化合物)约0.5摩尔当量的肼反应物。

在其它实施方案中，反应是用N-氨基酰亚胺反应物如(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯进行，该反应物可以约0.1至约10摩尔当量(相对于纳曲酮或式II化合物)存在于反应中。

所述反应在溶剂中进行，在各种实施方案中其为极性溶剂，如选自DMF(二甲基甲酰胺)、水及醇(例如甲醇或乙醇)的溶剂。

在一些实施方案中，在催化剂存在下进行反应。例如，催化剂可为有机酸、无机酸或其组合。在一些实施方案中，催化剂包括甲磺酸(MeSO₃H)和/或硫酸。

在一些实施方案中，所述方法包括使反应混合物脱气。举例来说，所述方法可包括用惰性气体喷射反应混合物，在一些实施方案中所述惰性气体可为氩气或氮气。这些实施方案在产物的杂质分布上提供实质性改进，通过HPLC所测得一般大于约99％AUC。

本发明的说明性实施方案包括使用DMF作为溶剂和MeSO₃H作为催化剂在一锅反应(例如，无溶剂交换)中由纳曲酮和肼产生norBNI。所述反应可涉及相对于纳曲酮约0.5至约1摩尔当量的肼，和相对于纳曲酮约3至约5摩尔当量的MeSO₃H。

所述方法允许产物的简单回收。例如，在一些实施方案中，norBNI的回收不包括色谱和/或化学提取。在一些实施方案中，norBNI的回收包括收集反应产物的沉淀，以及将产物转化为药学上可接受的盐。在各种实施方案中，所述盐为二氯化物盐，或替代地为酒石酸盐、柠檬酸盐、二乙酸盐、硫酸盐或磷酸盐、或混合盐。