[发明专利]从初始T细胞群体生成病毒或其他抗原‑特异性T细胞

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时申请62/135,851(提交于2015年3月20日)及美国临时申请62/135,888(提交于2015年3月20日)的优先权，其全部公开内容通过引用并入。本申请涉及PCT/US2014/62698(提交于2014年10月28日，题为“Expansion of CMV-Specific T cells from CMV-Seronegative Donors(从CMV血清学阴性供体中扩增CMV特异性T细胞)”)，其要求对美国临时申请61/896,296(提交于2013年10月28日)的优先权。上文提到的所有文档的公开内容都通过引用并入。

发明背景

发明领域

本发明一般涉及病毒和其他抗原-特异性T细胞领域，从初始T细胞产生病毒和其他抗原-特异性T细胞的方法，并涉及使用所述病毒和其他抗原-特异性T细胞的基于细胞的疗法。

相关领域描述

现有的基于T细胞的免疫疗法使用从含有T细胞和前体T细胞的样品中扩增的病毒-和肿瘤-特异性T细胞。已经显示病毒-特异性T细胞有效针对干细胞移植后的病毒感染，并且已经显示使用病毒-特异性T细胞群体的基于T细胞的细胞疗法提供保护免受病毒感染的细胞，并带来比许多抗病毒药物疗法更小的副作用。使用扩增的病毒-特异性群体的基于T细胞的疗法也已经表现出移植物抗白血病效应，其清除循环中的白血母细胞。这些免疫疗法具有提供产生记忆群体的终身保护的优点。此外，这些细胞容易离体扩增，因为衍生它们的供体是血清阳性的(这意味着存在有记忆)，并且是在抗原存在下快速扩增的病毒-特异性T细胞。然而，这些方法受困于需要从免疫系统已经识别病毒-或肿瘤抗原的供体(例如对具体病毒是血清学阳性的供体)获得T细胞，见Ngo等人，J.Immunother.37(4):192-203(2014)。

当初始T细胞或T细胞前体群体(如脐血中的那些)从未暴露于抗原或抗原肽并受其引发时，不能从其中扩增病毒-和其他抗原-特异性T细胞。这些初始群体缺乏当与其识别的抗原接触时可以迅速扩增的抗原-特异性记忆T细胞。例如，当受试者接受脐带血移植时，脐带血包含的几乎完全是不提供针对病毒、其他病原体或肿瘤的保护的初始T细胞。类似的移植物，例如来自初始供体的干细胞移植物，例如对于特定病毒、病原体或肿瘤抗原是抗原血清阴性的供体，也缺乏快速扩增的记忆性T细胞。因此，来自脐带血或来自初始供体用于移植物的病毒-特异性T细胞的扩增受到限制，且不适用于临床。

从这些群体生成病毒-特异性T细胞的困难来自于：(1)需要引发初始抗原特异性T细胞，和(2)脐带血中有限的体积。脐带血单位通常含有总共25mL的血液。从这25mL中，20mL通常直接用于患者作为移植物以重建免疫系统，而仅剩下5mL用于潜在的T细胞扩增。此外，产品中存在的初始T细胞以及有限的体积在以前使得该方案不可用于临床情况，并凸显了对开发用于再生成功免疫疗法所需的病毒或其他抗原-特异性T细胞的种类和数量的新程序的需要。

用于从初始T细胞引发和扩增病毒-或其他抗原-特异性T细胞的现有方法尚未成功，参见McGoldrick等人，“Cytomegalovirus-specific T cells are primed early after cord blood transplant but fail to control virus in vivo”，Blood 121(14)：2796-2803(Epub 2013)。这与新生儿的发育中免疫系统具有少的免疫记忆，从而增加其对感染因子的易感性的观察一致，参见Basha等人，“Immune responses in neonates”，Expert Rev.Clin.Immunol.10(9):1171-1184(2014)。新生儿的、先天性的和/或子宫内的病原体包括风疹、巨细胞病毒(CMV)、细小病毒B19、水痘带状疱疹(VZV)、肠道病毒、HIV、HTLV-1、丙型肝炎、乙型肝炎、拉沙热和日本脑炎。围产期的和新生儿的感染因子包括单纯疱疹病毒(包括单纯疱疹1型和2型)、VZV、肠道病毒、HIV、乙型肝炎、丙型肝炎和HTLV-1。其他病原体包括呼吸道合胞病毒(RSV)、偏肺病毒(hMPV)、鼻病毒、副流感病毒(PIV)和人冠状病毒、诺如病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、寨卡病毒和脑炎病毒。