[发明专利]卤代四苯基细菌卟吩和二氢卟吩的阻转异构体及它们在光动力学疗法中的应用

说明书

本发明涉及在苯基基团邻位上具有卤素原子(F、Cl、Br)的还原的四苯基卟啉衍生物阻转异构体，特别是卤代四苯基二氢卟吩和卤代四苯基细菌卟吩，其可以在光动力学疗法中应用。根据本发明的结构式，苯基邻位的取代基X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶、X⁷和X⁸可以是相同的或不同的，并且代表卤素原子或氢原子，条件是至少全部的X²、X⁴、X⁶和X⁸是卤素，苯基间位的取代基R₁、R₂、R₃和R₄独立地选自‑OH、‑OR或‑SO₂R”，其中R”各自独立地选自‑Cl、‑OH、‑氨基酸、‑OR、‑NHR或‑NR₂，其中R是具有1至12个碳原子的烷基或R₂代表具有2至12个碳原子的环烷基。本发明的阻转异构体在由大环限定的平面的同侧上具有大多数的取代基R₁、R₂、R₃和R₄。本发明也涉及抗癌和/或抗微生物和/或抗病毒的药物组合物，其中阻转异构体α₄和α₃β是主要活性成分，使得阻转异构体α₄和α₃β的混合物构成在活性成分中存在的阻转异构体的超过70％和/或阻转异构体α₄构成在药物组合物中存在的阻转异构体的超过20％。

技术领域

本申请涉及富含卤代四苯基细菌卟吩和二氢卟吩的阻转异构体的药物组合物，其制备方法和在光动力学疗法中的应用。

发明背景

发现在苯基邻位上具有卤原子的磺酰胺四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩对光动力学疗法(PDT)具有特别有用的性质(1-4)。PDT是一种医学治疗方法，其组合使用了光敏性药物、由该药物吸收波长的光和分子氧，以在靶组织中产生活性氧簇(ROS)。治疗效果是由ROS局部产生的氧化应激所介导的。四苯基卟啉、四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩的衍生物通常被用作PDT光敏剂(5)。这些分子具有阻碍旋转的苯基-大环单键。当苯基邻位含有卤素原子时，可以防止或大大降低在苯基与大环之间单键的旋转。尽管该苯基-大环单键旋转的空间位阻在原则上是可以在高温下被克服的，但是卤代四苯基卟啉、四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩中这种旋转的半衰期在室温和体温下可以是足够长以允许在这类分子中可能存在的立体异构体的分离和独立应用。由于手性原子，立体异构体是最常被观察到的。已知由手性原子的存在所产生的对映异构体或非对映异构体是药物与生物靶点具有非常差异化相互作用的起源。卤代四苯基细菌卟吩、四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩在大环或苯基中不具有手性原子，但是具有可分离的立体异构体，因为受阻的苯基-大环单键可能产生体积大的取代基的不同空间分布。当它们在邻位和/或间位具有非对称取代基，并且苯基-大环单键的旋转阻碍高时，这类分子的情况将是这样。由慢轴向旋转引起的立体异构体被称为阻转异构体(6)。当苯基的两个间位取代基不同时，卤代四苯基卟啉的阻转异构体是不同的(7-9)。本发明的化合物呈现了首要证据，即邻位-卤代四苯基二氢卟吩和邻位-卤代四苯基细菌卟吩的阻转异构体是可分离的，并且作为PDT的光敏剂，阻转异构体具有不同的治疗作用。