[发明专利]制造4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇

说明书

本发明涉及一种用于从吡咯烷‑2‑酮开始合成具有INN名称加波沙朵的缩写为THIP的4,5,6,7‑四氢异噁唑并[5,4‑c]吡啶‑3‑醇的方法。该方法包括获得中间体5‑羟基‑3,6‑二氢吡啶‑1,4(2H)‑5二羧酸二甲酯或中间体5‑羟基‑3,6‑二氢吡啶‑1,4(2H)‑二羧酸二乙酯的新的直接过程。

发明领域

本发明涉及一种用于从吡咯烷-2-酮开始合成具有INN名称加波沙朵(gaboxadol)的缩写为THIP的4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇的方法。该方法包括获得中间体5-羟基-3,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二羧酸二甲酯或中间体5-羟基-3,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二羧酸二乙酯的新的直接过程。

背景技术

具有INN名称加波沙朵的缩写为THIP的化合物4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇在EP专利号0000338中首次被披露并具有以下描绘的分子结构。

加波沙朵是对于含有δ的GABA_A受体具有功能选择性的GABA_A受体激动剂。已经建议将加波沙朵用于治疗各种神经和精神障碍，例如癫痫、帕金森病、精神分裂症和亨廷顿舞蹈病。WO 97/02813披露了加波沙朵用于治疗睡眠障碍的用途，并且在抑郁症的临床前模型中获得了阳性结果(WO 2004/112786)。

加波沙朵可以使用本领域熟知的方法制备。EP 0000338和Krogsgaard-Larsen，Acta Chem.Scand.B[斯堪的纳维亚化学学报B]，(1977)，31:584-588披露了其中加波沙朵由乙基-1-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸酯制备的方法。Rong和Chang，Chin.J.Med.Chem.[中国药物化学杂志](2007)，17:166-169披露了从甘氨酸酯盐酸盐、苄基氯和γ-丁内酯开始制造加波沙朵的方法。WO 2005/023820披露了从3,N-二羟基-异烟酰胺作为起始材料经由中间体异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇(HIP)制造加波沙朵的方法。

关于参数诸如用于工业规模的成本效益、安全性、稳健性和适用性，对当前的加波沙朵的制造方法的优越的替代方案存在需要。

发明内容

本发明的诸位发明人已经发现了一种用于合成加波沙朵的新方法，该方法包括获得在加波沙朵合成中的关键中间体5-羟基-3,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二羧酸二甲酯的直接过程。该方法具有的优点是从廉价且易于获得的起始材料开始的具有良好的原子经济性(避免使用庞大的保护基团)的成本效益的工业方法。该方法的另一个优点是该方法适用于工业扩大规模。

在一个实施例中，本发明涉及一种用于制造加波沙朵或用于制造具有下式VI的化合物的方法，

其中R1和R2二者是甲基或乙基，所述方法包括以下步骤：

a)使具有式I的化合物，

与无水酸和甲醇或乙醇进行反应，以获得具有式II的化合物，

其中当在该反应中施用甲醇时，R2为甲基，并且当在该反应中施用乙醇时，R2为乙基。

在另一个实施例中，本发明涉及一种用于制造加波沙朵或用于制造具有下式VI的化合物的方法，

其中R1和R2二者是甲基或乙基，所述方法包括以下步骤：

b)使具有式II的化合物

与碱和乙醛酸甲酯或乙醛酸乙酯进行反应，以获得具有式III的化合物，