[发明专利]用于治疗神经肌肉、神经变性、自身免疫、发育和/或代谢疾病的脑源性神经营养因子(BDNF)的诱导表达

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年1月22日提交的美国临时申请62/106365的优先权，其通过引用以其整体明确地结合到本文中。

发明背景

脑源性神经营养因子(BDNF)是在神经元发育中起关键作用的数种内源蛋白之一。BDNF作为神经营养因子和/或作为肌因子(myokine)影响神经生长。因此，对诱导BDNF表达的改进方法存在需要。本发明涉及BDNF可通过给予DNP经内源诱导以增加表达，和存在可用于BDNF表达并且对患者无害的0.001 mg/kg至小于10 mg/kg之间的剂量范围的发现。此外，许多方法正进行以使BDNF跨越血脑屏障来治疗疾病宿主。例如，这些疾病包括但不限于，创伤性损伤、中风、亨廷顿病、癫痫、多发性硬化(MS)、狼疮、1型和2型糖尿病、青春晚期糖尿病(MODY)、重症肌无力(MG)、类风湿性关节炎(RA)、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征(GBS)、代谢综合征、杜兴肌营养不良(DMD)、重度烧伤、衰老、肌萎缩侧索硬化(ALS)、弗里德赖希共济失调、巴藤病、阿尔茨海默病、视神经炎、莱伯遗传性视神经病(LHON)、自闭症、Rett综合征、巴藤病、Angelman综合征、利氏病、脆性-X综合征、精神分裂症、抑郁症、帕金森病和线粒体疾病。治疗通过逆转、减慢或防止神经肌肉、神经变性、自身免疫、发育和/或代谢病症的过程而起效。

发明领域

本发明涉及治疗神经肌肉、神经变性、自身免疫、发育和/或代谢疾病的方法和用于治疗神经肌肉、神经变性、自身免疫、发育和/或代谢疾病的药物组合物(包括单位剂量)。特别地，本发明涉及通过给予有需要的患者线粒体解偶联剂(质子载体或离子载体) 2, 4-二硝基苯酚("DNP")或两部分二硝基苯酚亚型(2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-DNP)或具有可离解质子的线粒体解偶联剂或弱酸，例如CCCP、FCCP、SF 6847、氟芬那酸、PCP、TTFB等，使用约0.001 mg/kg至5 mg/kg的有效剂量，内源诱导人的全身器官以增加脑源性神经营养因子("BDNF")表达，以及DNP的相关的药物组合物和DNP的单位剂量。

发明简述

在一个实施方案中，本发明提供通过给予剂量范围为0.01 mg/kg体重至小于10 mg/kg体重的DNP以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的缓解，治疗创伤性CNS损伤、神经变性疾病和/或自身免疫疾病和/或发育障碍和/或代谢疾病的方法。在某些实施方案中，本发明提供通过用DNP治疗来诱导BDNF mRNA表达和蛋白水平以逆转、减慢或防止神经肌肉和/或神经变性和/或肌肉萎缩，治疗至少以下疾病的方法：创伤性脑损伤(TBI)、缺血性中风、亨廷顿病(成人型亨廷顿病、少年型亨廷顿病)、癫痫(群集癫痫发作、顽固性癫痫发作、非典型癫痫小发作、无张力性癫痫发作、阵挛性癫痫发作、肌阵挛性癫痫发作、强直性癫痫发作、强直-阵挛性癫痫发作、简单部分癫痫发作、复杂部分癫痫发作、继发性普遍癫痫发作、发热癫痫发作、非癫痫性癫痫发作、Gelastic和Dacrystic癫痫发作和癫痫小发作)、多发性硬化(MS) (复发-缓解性多发性硬化(RRMS)、继发性-进行性MS (SPMS)、原发性-进行性MS (PPMS)和进行性-复发性MS (PRMS))、狼疮(全身性红斑狼疮(SLE)、盘状(皮肤)药物诱导性狼疮(dil)和新生儿狼疮)、糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病、青春晚期糖尿病(MODY: MODYl、MODY2、MODY3、MODY4、MODY5、MODY6、MODY7、MODY8、MODY9、MODYIO、MODYl l))、精神分裂症(偏执型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、残留型精神分裂症、情感分裂性精神障碍)、重症肌无力(MG) (眼睛重症肌无力、先天性MG和泛发性重症肌无力)、类风湿性关节炎(RA)、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征(GBS)、肌营养不良(杜兴肌营养不良(DMD)、Becker、肌强直、先天性、Emery-Dreifuss、面肩胛臂性、肢带性、远端和眼咽性)、重度烧伤、衰老、肌萎缩侧索硬化(ALS)、共济失调(弗里德赖希共济失调、脊髓小脑共济失调1 (SCA1)、脊髓小脑共济失调2 (SCA2)、脊髓小脑共济失调3 (SCA3)、脊髓小脑共济失调6 (SCA6)、脊髓小脑共济失调7 (SCA7)、脊髓小脑共济失调11 (SCA11)、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)和谷蛋白共济失调)、巴藤病或神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL) (婴儿期NCL (INCL)、婴儿后期NCL (LINCL)、少年NCL (JNCL)或成人NCL (ANCL))、阿尔茨海默病(早期发作性阿尔茨海默病、晚期发作性阿尔茨海默病和家族性阿尔茨海默病(FAD))、视神经炎(ON)、莱伯遗传性视神经病(LHON)、自闭症谱系障碍(ASD) (Asperger综合征、全身性发育迟缓(PDD)、童年瓦解性障碍(CDD)和孤独症)、Rett综合征、Angelman综合征、利氏病、Prader Willi综合征、脆性-X综合征、抑郁症(严重抑郁、心境恶劣、产后精神抑郁、季节性情感障碍、非典型抑郁、精神病性抑郁症、双相型障碍、月经前焦虑障碍、情境性抑郁)、帕金森病(特发性帕金森病、血管性帕金森综合征、路易体痴呆、遗传性帕金森病、药物诱导性帕金森综合征、少年帕金森病和非典型帕金森综合征)、线粒体疾病、发育障碍、代谢综合征(血压增加、高血糖水平、腰部周围体脂过量和异常胆固醇水平)和/或自身免疫性病症。