[发明专利]抗衰老化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域。更具体而言，本发明涉及疾病或病情的治疗领域，其中衰老细胞的去除是有益的。特别是，本发明涉及用于疾病和病情、例如癌症的治疗的化合物，其中衰老细胞的去除是有益的。本发明还涉及治疗由疾病或病情引起的个体的痛苦、或疑似痛苦的方法，其中衰老细胞的去除是有益的。

背景技术

凋亡(程序性细胞死亡)和细胞衰老(细胞增殖的永久抑制)是人体内的机理，且基于各种负面的内部或外部刺激使细胞除去(凋亡的情况下)或使细胞的进一步细胞增殖停止(衰老的情况下)。例如，DNA损伤、加热、辐射、营养缺失、病毒感染、缺氧和氧化应激都能引发由细胞释放细胞内凋亡信号。类似地，已经确定细胞衰老可由端粒缩短、氧化应激、DNA损伤、染色质重塑、肿瘤抑制物损失和肿瘤基因诱导而导致。凋亡和细胞衰老在人类变老、年龄相关的疾病和维持癌在界限内生长中起重要的作用。

凋亡提供杀死损伤的细胞。经历凋亡的最后阶段的正在死亡的细胞表现为吞噬细胞的分子，通过具有适当的受体例如巨噬细胞，标志着这些细胞的吞噬作用。不分裂的衰老细胞也能被免疫细胞清除，但是该过程在很大程度上是无效的。结果，凋亡杀死细胞，衰老细胞没有被从组织中清除而保留代谢活性。

已知衰老细胞随着年龄而累积，且位于年龄相关的病理学位点。此外，衰老细胞会获得突变，使它们再次进入增殖的状态。良性的衰老损伤因此保留变成恶性的能力。

重要的是，衰老细胞——无论是否对尤其端粒障碍、DNA损伤、氧化性损伤、染色质重塑、或致癌改变有响应——在它们的转录组中表现出大的变化。作为结果，衰老细胞通过分泌促炎性细胞因子或趋化因子、生长因子、和/或基质降解蛋白酶而影响和改变组织微环境，且可能地影响和改变系统环境。该表型定义为衰老相关分泌表型(SASP)。最终，其导致组织稳态的减退和促进年龄相关疾病的开始和生长。确实，细胞衰老与一系列的年龄相关的病理有关。

越来越多的证据表明，正常的和病理上的退变性老化表型(功能丧失)和癌(功能获得)与细胞衰老和上述SASP具有因果联系。例如，(i)衰老成纤维细胞与乳房的产奶量降低有关；(ii)衰老肺动脉平滑肌细胞与肺高血压有关；(iii)衰老皮肤细胞与表皮萎缩和胶原蛋白含量减少有关；(iv)衰老星形细胞和上述SASP与阿尔茨海默氏痴呆症和帕金森氏症有关；(v)已提出衰老软骨细胞和SASP与骨关节炎有关。已与细胞衰老和上述SASP有关的病理学更长且还包括：动脉粥样硬化、肺气肿、糖尿病性溃疡、肾脏疾病、脊柱后凸、骨质疏松、黄斑变性、COPD和胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖症、核纤层蛋白病例如哈钦森-吉尔福德早衰症、疝气、肌肉减少症和恶质病、关节炎、脊柱侧凸、癌症。

最近表明，在用于加速老化的小鼠模型中，在遗传方式中清除衰老细胞能明显地提高健康和降低老化参数。通过检测脊柱后凸(过度骨曲率)、肌肉强度、脂肪积存和白内障，这些小鼠表现出减少的老化体征。这提供了进一步的证据，证明细胞衰老和SASP与年龄有关的表型和癌症具有因果关系(Baker等,2011.《自然(Nature)》479(7372):232-6)。该概念验证证据以具有较差的治疗适用性的遗传方式获得。

根据上述背景可知，现有技术中需要一种选择性地诱导衰老细胞凋亡的化合物，因为细胞衰老与退变性(功能丧失)疾病和癌(功能获得)有关。目前，尚不存在能在体内选择性地诱导衰老细胞凋亡的合适的在治疗上可适用的化合物。本发明的目的在于提供新的和已有的化合物，该化合物治疗性地靶向衰老细胞，且能被用于与细胞衰老相关的疾病的治疗中。

发明内容

发明人通过预料不到的发现解决了上述问题，即、本发明的肽、和本发明的用于用途的抑制剂NQDI和R406，选择性地诱导衰老细胞凋亡，其结果是，能应用于与衰老细胞的存在相关的疾病的治疗。本发明人指出，本发明的化合物对以下情况有效：(i)去除在体外的、离体的和体内的衰老细胞；(ii)在快速老化的小鼠模型中抵消老化的症状和与年龄相关的疾病的症状；(iii)在体内模型中保护器官功能免受化疗所致的毒性；和(iv)使抗性癌对化疗试剂敏化，上述抗性癌对于对上述化疗试剂之前具有抗性或具有获得的抗性。

更具体而言，本发明人通过提供一种肽解决了上述问题，上述肽包含氨基酸序列LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSGGKRP的肽，其中，所述氨基酸序列中的氨基酸是D型氨基酸残基。