[发明专利]基于IL‑1RA的组合物和治疗

说明书

与相关申请的交叉引用

本申请要求2015年3月25日提交的代理人案号为064693-0310的题为“基于IL-1RA的组合物和治疗”(IL-1RA Based Compositions and Treatments)的美国临时专利申请号62/138,233的权益，所述临时专利申请的全部内容通过参考并入本文。

关于联邦资助的研究的陈述

本发明是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)(NIH)授予的资助号为R01 DE017449的政府支持下做出的。美国政府在本发明中具有一定权利。

背景

技术领域

本公开涉及干细胞治疗。本公开还涉及IL-1RA治疗。本公开还涉及包含干细胞的组合物和这种组合物的制备。本公开还涉及包含IL-1RA的组合物和这种组合物的制备。本公开还涉及使用干细胞和/或IL-1RA的创伤治疗。本公开还进一步涉及通过使用干细胞和/或IL-1RA进行治疗以减少瘢痕形成。

相关技术的描述

创伤愈合是涉及多种细胞类型和生物途径的复杂的组织修复过程。成年哺乳动物皮肤的创伤愈合由纤维增生性应答介导，并伴有瘢痕形成。这种交互式过程的调节异常(例如糖尿病)可能不利地引起创伤愈合延迟或增生性瘢痕(Loots等，1998；Gurtner等，2008)。特别是，如果炎性阶段延长，促炎性介导物将引导成肌纤维细胞和纤维细胞，形成更大的瘢痕(Rhett等，2008)。这些慢性创伤代表了目前临床实践中最显著的挑战，其中超过50％的慢性创伤难以治疗(Summer，2012)。

相反，妊娠早期至中期的胎儿皮肤的创伤愈合更类似于无瘢痕再生。以前的研究显示，胎儿的创伤似乎具有轻度炎症并具有更少的炎性细胞和更低的炎性因子水平(Hu等，2014)。有趣的是，在临床医生中存在下述共同印象，即当与皮肤的创伤愈合相比时，口腔牙龈/粘膜的创伤愈合更快并且具有极少的瘢痕形成(等，2000)。更重要的是，愈合过程显示出与胎儿创伤愈合相似的炎性细胞浸润和促炎性因子生产的减少(Szpaderska等，2003；Larjava等，2011)。这些证据表明，创伤愈合过程的结果受到炎性调节的极大影响。

据描述，间充质干细胞(MSC)是一种类型的多能祖细胞，具有自我更新和分化成多种细胞谱系的能力(Friedenstein等，1974；Prockop，1997)。此外，据显示，MSC具有调节免疫应答的能力，这为在免疫疗法中使用MSC提供了基础(Uccelli等，2008；Le Blanc等，2008；Sun等，2009；Akiyama等，2012)。普遍认同，局部结缔组织成纤维细胞是参与皮肤创伤位点修复的主要来源(R.Higashiyama等，2011)。

此外，目前文献良好地记录了局部MSC例如驻留在围绕毛囊外侧的真皮鞘中的干细胞也可以在病变后分化成成纤维细胞(C.A.Jahoda等，2001和2003)。

最近，牙龈/粘膜来源的间充质干细胞(GMSC)已被分离并表征。有趣的是，这些细胞具有不同的神经嵴起源，与胎儿细胞共有某些性状并显示出强的免疫调节性质，表明它们可能具有特定治疗潜力(Xu等，2013；Fournier等，2013)。

Allan SM，Tyrrell PJ，Rothwell NJ.(2005)，白介素1和神经元损伤(Interleukin-1 and neuronal injury)，Nat Rev Immunol，5(8)：629-640。

Loots MA，Lamme EN，Zeegelaar J等(1998)，慢性糖尿病性和静脉性溃疡与急性创伤相比的细胞浸润和细胞外基质的差异(Differences in cellular infiltrate and extracellular matrix of chronic diabetic and venous ulcers versus acute wounds)，J Invest Dermatol，111：850-857。

Gurtner GC，Werner S，Barrandon Y，Barrandon Y，Longaker MT.(2008)，创伤修复和再生(Wound repair and regeneration)，Nature，453：314-321。