[发明专利]作为抗疟疾剂的新的取代的三唑并嘧啶

说明书

技术领域

本发明涉及新的抗疟疾剂。具体而言，本发明涉及用于制备药物制剂(用于预防或治疗疟疾)的试剂及其使用和制造方法。

背景技术

疟疾(malaria)是由感染和破坏红细胞的疟原虫(Plasmodium)属的原生动物寄生虫引起的，导致发烧、严重贫血、大脑疟疾，如果不治疗，会导致死亡。恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)为撒哈拉以南非洲的主要种类，每年引起约600,000例死亡。疾病负担在5岁以下的非洲儿童和妊娠妇女中是最重的。间日疟原虫(Plasmodium vivax)造成25-40％的全球疟疾负担，特别是在南亚和东南亚以及中美洲和南美洲。已知感染人的另外三种主要种类是卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、诺氏疟原虫(Plasmodium knowelsi)和三日疟原虫(Plasmodium malariae)。

疟疾是在许多发展中国家中普遍存在的疾病。全世界约40％的人口居住在该疾病流行的国家；每年约有2.47亿人罹患该疾病。

目前有多种药物用于治疗疟疾。然而，这些药物中的很多较为昂贵，并且一些在人体中表现出显著的毒性和不期望的副作用。用于治疗疟疾的药物包括青蒿素及其衍生物(如蒿甲醚或二氢青蒿素、氯喹、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌/氯胍、多西环素、本芴醇、哌喹、咯萘啶、卤泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛、伯氨喹、阿的平、多西环素、阿托伐醌、盐酸氯胍、哌喹、铁喹(ferroquine)、他非诺喹、青蒿烷、螺[3H-吲哚-3,1'-[1H]吡啶并[3,4-b]吲哚]-2(1H)-酮、5,7'-二氯-6'-氟-2',3',4',9'-四氢-3'-甲基-,(1'R,3'S)-](CAS登记号：1193314-23-6)、硫、[4-[[2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基]苯基]五氟-](CAS登记号：1282041-94-4)、吗啉、4-[2-(4-顺-二螺[环己烷-1,3'-[1,2,4]三氧环戊烷-5',2”-三环[3.3.1.13,7]癸烷]-4-基苯氧基)乙基]-](CAS登记号：1029939-86-3)。

然而，在许多热带国家疟疾寄生虫的抗药性的广泛出现已经损害了许多现有的化学疗法，因此仍然需要新的化学治疗方法。

恶性疟原虫通过感染的雌性按蚊(anopheline mosquito)的叮咬传播给人类。在人体中，寄生虫在肝细胞中经历一个无性繁殖周期，随后在红细胞中经历多个感染和繁殖周期。如果肝细胞阶段无症状，则红细胞阶段包括破坏宿主红细胞，引起贫血，如果不治疗会导致死亡。作为药物开发的目标，嘌呤代谢具有重要的前景。

已认识到的是疟原虫寄生虫缺乏代谢外源性嘧啶的能力，并且完全依赖于嘧啶生物从头合成来提供DNA和RNA合成的前体，从而进行增殖。寄生虫没有嘧啶核苷或碱补救途径，因此从头合成途径中的酶对寄生虫的生存至关重要。相比之下，哺乳动物细胞具有补救途径，其提供了对这些基本代谢物的替代途径。