[发明专利]环肌酸微混悬剂

说明书

发明领域

本发明涉及口服剂型药物制剂及其制备工艺，所述药物制剂包含环肌酸或者其类似物或药学上可接受的盐的微混悬剂。下文中所引用或依据的所有文献均明确地通过引用并入本申请。

背景技术

环肌酸是天然氨基酸肌酸的合成类似物，其具有治疗肌酸转运蛋白缺陷的医药用途。在这种遗传疾病中，突变阻止肌酸穿过血脑屏障(BBB)，导致脑内这种重要氨基酸的缺乏。

肌酸是一种极性小分子，需要主动转运以穿过BBB。相比之下，环肌酸由于具有两个附加的亚甲基而具有更高的亲脂性，并能够通过被动扩散而穿过BBB并且起到肌酸替代物的作用。

环肌酸具有有限的水溶性，因此其难以以固体或稀释溶液的形式口服递送大剂量的药物。因而，本领域需要一种用于向动物或人口服递送的包含环肌酸的浓缩微混悬剂制剂。

发明内容

本发明涉及一种药物口服剂型，所述药物口服剂型包含水性微混悬剂，所述水性微混悬剂包含环肌酸或者其类似物或药学上可接受的盐。本发明还涉及一种制备和使用所述药物口服剂型的方法。

附图说明

图1是显示用于制备环肌酸微混悬剂的珠磨装置的示意图。

图2显示了环肌酸微混悬剂的照片。

图3是来自微混悬剂的颗粒的显微照片(研磨前和研磨后)。

图4显示了研磨前(A)和研磨后(B)微混悬剂典型粒径分布的示例。

图5是显示了可用于制备环肌酸微混悬剂的干磨的针磨机设置图的示意图。

图6显示了在干磨前环肌酸的粒径。

图7显示了在干磨45分钟后环肌酸样品的粒径。

具体实施方式

应当理解的是，已经对本发明的附图和说明书进行了简化以示出与清楚理解本发明相关的要素，同时为了清楚起见，去除了在典型药物组合物和稳定化方法中存在的很多其他要素。本领域的普通技术人员将意识到的是，其他要素和/或步骤是实现本发明所期望的和/或需要的。然而，因为此类要素和步骤是本领域熟知的，并且因为其不利于更好地理解本发明，因此本申请中不提供对此类要素和步骤的讨论。本申请公开的内容涉及对本领域技术人员公知的此类要素和方法的所有此类变化和修订。而且，本申请所标识和示出的实施方式仅用于示例性目的，并且其并非意味着在本发明的描述中是排他性或限制性的。

本发明主要涉及令人惊奇的发现了适于提供环肌酸或其类似物水性药物组合物，其具有足够的生物利用度从而允许口服施用。该药物组合物是包含分散在水性介质中的环肌酸或其类似物的颗粒的微混悬剂。因此，可以在水性微混悬剂中提供具有足够的溶解度、溶出速率和/或生物利用度的环肌酸或其类似物或药学上可接受的盐以允许口服施用。

如在本申请中使用的，术语“环肌酸或其类似物”应该意指和包括所有种类或形式的环肌酸及其类似物。除非另有说明，否则这些形式的实例包括所有药学上可接受的盐、两性离子、酯、异构体、立体异构体、结晶和无定形形式。在本发明制剂中环肌酸的量可以随着制剂的总体积和其他成分的浓度的改变而改变。在一个实施方式中，可用于本发明中的环肌酸或其类似物包括式(I)所示的化合物：

其中：

Y是CH₂CO₂H、CH₂CONR₁R₂或CH₂CO₂R₁；

R₁，R₂彼此独立地是氢、低级烷基、C₇-C₁₂烷基或低级环烷基；和

n是1、2、3、4或5。

在另一个实施方式中，可用于本发明的环肌酸或其类似物可以包括式(Ia)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Y是CH₂CO₂H、CH₂CONR₁R₂或CH₂CO₂R₁；

R₁、R₂、R₃、R₄彼此独立地是氢、低级烷基、C₇-C₁₂烷基或环烷基。