[发明专利]晶型及其制备方法

说明书

根据本发明的制备方法，尽管成本低，但可以高产率和纯度地制备4‑(((四氢‑吡喃‑2‑基)氧基)甲基)苯胺。此外，本发明的晶型具有显著优异的稳定性、吸湿性和溶解性。

技术领域

本发明提供了一种制备他汀类化合物的新方法，以及他汀类化合物的新晶型及其制备方法。更具体地说，本发明提供了一种制备化合物的经济方法，可以用作高纯度和高产率地制备他汀类化合物的反应物，并且在不使用任何昂贵的催化剂的情况下大量生产，以及具有明显改善物理性质的他汀类化合物新晶型及其制备方法。

背景

(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐通过充当3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶的抑制剂来抑制细胞中胆固醇的合成，有利于用作降血脂药或降胆固醇药。

在韩国专利注册号1329113中，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3- 苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的制备方法如下所述：

其中THP是二氢吡喃基，tBu是叔丁基。

在上述专利中，实施例1中描述了制备式II作为起始原料的方法，其中还说明该方法根据[J.Med.Chem.,41,26,(1998),5297-5309]和[Tetrahedron Lett., 43,30,(2002),5353]文献中描述的方法制备，也就是说，该方法如下：

其中THP是二氢吡喃基，PPTS是对甲苯磺酸吡啶鎓。

在上文献中，规定4-硝基苄醇((4-硝基苯基)甲醇)的苄醇用3,4-二氢吡喃基保护，合成2b所示的化合物，然后用用钯/碳(Pd/C)催化剂还原硝基形成胺基，因此合成3b所示的化合物。

然而，在上述制备方法中使用的Pd/C当暴露于空气中时变得高度易燃，并且在其含有氢的状态下变得更易燃。因此，如果使用催化剂的反应在空气中进行，则反应中使用的溶剂易于点燃的风险非常高(实验室审慎实践：处理和处置化学品(1995,370p)。此外，即使在反应中使用催化剂，其反应收率也不高，生成3b所示化合物的纯度也不高。此外，Pd/C太贵，因此通过反应合成3b化合物需要高成本，这导致经济性低和反应时间长。

因此，该方法不适合大量生产由3b所示的化合物。因此，越来越需要开发一种用于高纯度和收率地大量生产3b所示化合物的新型方法，以便作为起始原料用于大量生产(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐。

根据现有韩国专利注册号1329113所制备的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基) -5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐具有优异的溶解性，但不具有优异的稳定性和吸湿性，因此难以长期储存，并且作为活性成分的原料在制剂的制备过程或储存期间分解。因此，所得制剂的含量均匀度可能会下降。因此，需要开发一种用于提高化合物物理性能的方法，因此在不降低溶解性的情况下具有更优异的稳定性和吸湿性。

[现有技术参考文献]

[专利文献]

(专利文献1)韩国专利注册号1329113

[非专利文献]

(非专利文献1)Goodman和Gilman，《治疗学的药理学基础》841(MacMillanPubl.Co.:纽约第7版.1985)。