[发明专利]新吡啶化合物

说明书

本发明涉及新吡啶化合物，它们的同分异构体、立体异构体、阻转异构体、构象异构体、互变异构体、多晶形物、水合物和溶剂化物。本发明还涵盖了用于制备新化合物和所述化合物的药物组合物的方法。本发明还涉及上述化合物用于制备用作药物的药剂的用途。

技术领域

本发明涉及新吡啶化合物，它们的同分异构体、立体异构体、阻转异构体(阿托异构体，atropisomer)、构象异构体、互变异构体、多晶形物(多形体，同质异像体，polymorph)、水合物和溶剂化物。本发明还涵盖了用于制备新化合物和所述化合物的药物组合物的方法。本发明还涉及上述化合物在制备用作药物的药剂中的用途。

背景技术

通过还原糖(如葡萄糖)和蛋白质之间的一系列复杂反应形成晚期糖基化终产物(AGE)，从而导致形成了引发一些病理事件的多聚体复合物(Pathak等人；Eur J Med Res(2008)13:388-398)。

晚期糖基化终产物(AGE)已参与多种衰竭性疾病，如糖尿病并发症、动脉粥样硬化、阿尔兹海默症和类风湿性关节炎的病理发生，并且参与正常衰老过程。在糖尿病中，当血糖水平显著高于正常时，葡萄糖与一些蛋白质，如血红蛋白和胶原蛋白反应以导致形成AGE，进而，AGE的形成又引起与糖尿病有关的并发症，如肾病、神经病、微血管病、内皮功能障碍及其它器官功能障碍。另外，一些生长因子，如碱性成纤维细胞生长因子的活性也会受损。不同于组织中正常的蛋白质，AGE产物具有更缓慢的周转和补充速率。据报道AGE产物事实上可以引起涉及RAGE(晚期糖基化终产物的受体)的复杂免疫反应，和一些未完全定义的免疫学过程的激活。据文档记录具有微血管病和大血管病迹象的糖尿病还显示出氧胁迫迹象，但其中的机制尚未阐明。(Stehouwer等人；Cardiovascular Research 1997；34:55-68和Smit等人；Current Medicinal Chemistry 2004；11:2767-84)。由于AGE形成的临床意义，基于AGE积累的干涉已尝试了一些成功的治疗方法。其中一种方法是通过施用治疗剂抑制AGE从其前体形成。在控制组织中AGE水平的另一种方法中，施用可以逆转或破坏AGE交联的治疗剂，特别是在其中AGE交联已积累至导致亚临床或临床病理学的水平的那些组织中。

EP1243581、EP1222171和EP1373263将吡啶衍生物描述为控制与糖尿病和衰老相关病症有关的并发症的AGE抑制剂或AGE破坏剂。

Joline等人公开了作为治疗糖尿病肾病的AGE抑制剂的吡多胺类化合物，并且推断当用于治疗糖尿病时，应测试吡多胺化合物的安全谱。(J Am Soc Nephrol 2012；3:6-8)。

尽管现有技术提供了多种AGE抑制剂和具有包括AGE抑制和AGE破坏的双重活性的化合物；但是尚无AGE特异性分子到达临床晚期。仍需要用于治疗和控制由于AGE的形成和积累所导致的多种病理的安全且有效的新型治疗分子。

本发明提供了作为AGE抑制剂和AGE破坏剂的新吡啶化合物，其已显示出改善的效力和所期望的安全谱。

发明内容

在一个实施方式中，本发明提供了式(I)所表示的新化合物，

及其同分异构体、立体异构体、阻转异构体、构象异构体、互变异构体、多晶形物、水合物和溶剂化物；

其中；

Y^-为Y的阴离子；