[发明专利]包含N-(3,5-二甲氧基苯基)-N’-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺的药物组合物

说明书

本发明涉及包含N‑(3,5‑二甲氧基苯基)‑N'‑(1‑甲基乙基)‑N‑[3‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)喹喔啉‑6‑基]乙烷‑1,2‑二胺或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的药物组合物；制备所述组合物的方法和所述组合物在制备用于预防或治疗，特别是治疗疾病例如癌症的药物中的用途。

发明领域

本发明涉及包含N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的药物组合物；制备所述组合物的方法和所述组合物在制备用于预防或治疗，特别是治疗疾病例如癌症的药物中的用途。

发明背景

N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺描述于WO2011/135376，其通过引用并入本文。

N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(本文的化合物A)的化学结构是：

发明内容

根据本发明的一个方面，提供包含N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、甲醛清除剂和药学上可接受的载体的药物组合物。

根据本发明的一个方面，提供甲醛清除剂，特别是葡甲胺，在药物组合物，特别是固体药物组合物，特别是胶囊剂或片剂中增加N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺碱的稳定性，特别是化学稳定性的用途。

附图简述

图1：固体状态下的甲醛应力试验的实验设定(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺 = 化合物A)。

图2：在甲醛应力试验中，在包含各种浓度的葡甲胺的粉末共混物中N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物A)的降解：♦表示2% w/w的化合物A、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的起始粉末共混物；■表示2% w/w的化合物A、1% w/w的葡甲胺、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的起始粉末共混物；▲表示2% w/w的化合物A、9% w/w的葡甲胺、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的起始粉末共混物。化合物B是6,8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂。

发明详述

已发现，N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺对降解敏感，特别是当掺入固体药物组合物中时。特别是，N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺易感而转化为环化产物6,8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂，特别是当掺入固体药物组合物中时。