[发明专利]多西他赛及人血清白蛋白复合物

说明书

本发明涉及非共价结合复合物，其包括多西他赛和人血清白蛋白。本发明还涉及包含非共价结合复合物的组合物，该非共价结合复合物包括多西他赛和人血清白蛋白。本发明还涉及包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中当组合物溶解在水性溶液中时，组合物为澄明的水性溶液，并且其中组合物在水性溶液中的溶解度为至少10mg/ml。本发明还涉及包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中组合物中的多西他赛和人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:1000。本发明还涉及基本上由多西他赛和人血清白蛋白组成的组合物，其中组合物中的多西他赛和人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:1000。

优先权主张

本申请主张2016年2月24日提交的第62/299,209号美国临时申请、2015年8月24日提交的第62/209,053号美国临时申请以及2015年5月15日提交的第62/162,545号美国临时申请的权益。以上申请的全部内容在此通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及用于治疗增殖性疾病的复合物和组合物，更具体地涉及包含多西他赛的复合物和组合物。

背景技术

肠胃外使用的许多药物不溶于水，因此与增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂配制，这些增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂施用于患者时具有刺激性、过敏性或毒性。参见例如Briggs等，Anesthesis 37，1099(1982)和Waugh等，Am.J.Hosp.Pharmacists，48，1520(1991)。此外，许多这些药物，特别是那些静脉内施用的药物，会引起不希望的副作用，如静脉刺激、静脉炎、注射时的烧灼感和疼痛、静脉血栓形成、外渗以及其他给药相关的副作用。此外，存在于制剂中的游离药物通常在给药时引起疼痛或刺激。

紫杉烷在各种实体瘤的治疗中起重要作用。作为第二代半合成紫杉烷衍生物，多西他赛在抑制微管解聚中的效力约为紫杉醇的两倍，并且具有改变某些类型的微管的独特能力，这与目前临床使用的大多数纺锤体毒素不同。然而，多西他赛的水溶性非常差。市售的多西他赛临床静脉给药配制成每mL含有40mg多西他赛和1040mg聚山梨酯80的高浓度溶液。这种浓溶液必须在给药前用含有13％乙醇的盐水溶剂小心稀释，且由于稳定性有限，必须在4小时内使用。这些特性限制了多西他赛的给药。此外，据报道，多西他赛给药与不可预测的(急性)超敏反应和累积体液潴留的发生相关。参见例如Trudeau ME等，JClin Oncol 1996；14:422-8，Piccart MJ等，J Natl Cancer Inst 1995；87:676-81，BrunoR等，J Clin Oncol 1998；16:187-96。这些副作用部分归因于聚山梨醇酯80的存在。

因此，本领域需要稳定和无毒的多西他赛制剂。本申请中描述的组合物和方法有助于满足这一需要。

发明内容

本文提供多种非共价结合复合物，其包括多西他赛和人血清白蛋白，其中多西他赛和人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1。

在一些实施方案中，多西他赛和人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约3:1、约0.5:1至约2:1、约0.75:1至约1.5:1、或从约0.8:1至约1.3:1。在一些实施方案中，多西他赛和人血清白蛋白的摩尔比为约0.5:1、约0.6:1、约0.7:1、约0.8:1、约0.9:1、约1:1、约1.1:1、约1.2:1、约1.3:1、约1.4:1或约1.5:1。

在一些实施方案中，人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。

此外，本文提供一种非共价结合复合物，其包括多西他赛和人血清白蛋白，其中多西他赛和人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1。