[发明专利]5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及通式I的化合物，其制备方法及作为代谢型谷氨酸受体第五亚型负性变构调节剂的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为代谢型谷氨酸受体第五亚型(mGluR5)负性变构调节剂，特别是制备用于治疗中枢神经系统和精神系统类相关疾病，如脆性X染色体综合征、帕金森左旋多巴诱导的多动症(PD-LID)、胃食管返流疾病(GERD)、自闭症、疼痛、焦虑、抑郁和药物成瘾等的药物的用途。

背景技术

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中最主要的兴奋性神经递质，对维持神经系统正常功能起着重要作用，在疼痛、神经退行性病变和癫痫等许多病理生理过程中也发挥重要作用。同时，谷氨酸在神经系统内的大量释放和堆积是多种神经细胞损伤和神经变性疾患的病理基础，即谷氨酸的神经毒性作用，最终导致神经元的死亡。谷氨酸激活其受体产生的兴奋毒性和抑制细胞膜上谷氨酸/胱氨酸转运体所产生的氧化毒性，是许多神经系统疾病如脑缺血、帕金森病、癫痫等的始发环节，因而谷氨酸受体已经成为这些疾病的治疗靶点之一。

谷氨酸受体(GluR)主要分为离子型谷氨酸受体(iGluRs)和代谢型谷氨酸受体(mGluRs)。离子型谷氨酸受体拮抗剂通过直接阻断谷氨酸的突触后效应，在动物模型中取得了一定的治疗效果，但是其同时也阻断了正常的兴奋性传递，产生严重的副作用，如精神症状、眩晕、疲劳等，因此限制了这类化合物的临床应用；而代谢型谷氨酸受体通过突触前机制抑制谷氨酸的释放，减少离子型谷氨酸受体拮抗剂所产生的毒副作用，从而有望成为某些神经系统疾病治疗的新靶点。

mGluRs属于G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor GPCRs)超家族中C家族的成员之一。依据其蛋白序列同源性、受体偶联的第二信使系统信号转导机制以及对不同激动剂的特异性，又可分为三类：第一类(mGluR1，mGluR5)mGluR I主要分布在突触后，mGluR1受体还分布在神经胶质细胞中，mGluR5受体分布在边缘皮质、基底神经节上，与树突棘形态密切相关，在突触的传递和可塑性中发挥重要作用；第二类(mGluR2，mGluR3)mGluRII主要位于突触前，其中mGluR2受体位于小脑、大脑皮质、丘脑的突触前轴突，mGluR3受体在脑部有广泛的分布，包括神经胶质；第三类(mGluR4，mGluR6，mGluR7，mGluR8)mGluRIII也分布在突触前，mGluR 4/7/8位于基底神经节运动环，而mGluR6受体集中在视网膜神经元上。同一组内mGluR约有70％的序列同源，不同组之间只有约45％同源。mGluR5主要位于神经元突触后兴奋性末端和神经胶质中，与Gα/q蛋白偶联，激活磷脂酶C，增强胞内Ca²⁺释放。研究表明，mGluR5在中枢神经系统(CNS)中高度表达，主要富集中在大脑皮层、海马和基底核神经节等与神经系统和精神疾病相关的区域。因此，mGluR5是治疗中枢神经系统和精神系统类相关疾病的重要靶点之一。

针对此靶点的药物设计，早期的研究主要集中在设计内源性配体的小分子竞争性拮抗剂，但是由于mGlu受体结合位点的高度保守性，因此很难获得对受体亚型有很好选择性的化合物。另外，很多内源性的配体往往是谷氨酸衍生物，缺乏合适的药代动力学性质和CNS的渗透性，使得这些化合物很难用于临床研究。近年来，mGlu受体的变构调节剂(allosteric modulators)引起人们的广泛关注。化合物结合到非内源性配体位点，不直接激活或拮抗受体功能，而是间接地增强或减弱谷氨酸诱导的活性，分别称为正性变构调节剂(positive allosteric modulators，PAMs)和负性变构调节剂(negative allostericmodulators，NAMs)。mGlu受体的变构调节剂作用于GPCR跨膜区域的变构位点，因此为克服mGlu受体内源性位点竞争性拮抗剂选择性和渗透性差的缺陷提供更大的可能。