[发明专利]用于组合抗癌疗法的聚合物‑药物结合物

说明书

关于联邦政府资助的研究的声明

本发明是在美国国家科学基金会(National Science Foundation)授予的批准号DGE-1144085和美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的批准号1 S10 OD010610-01A1的政府资助下完成的。政府享有本发明中的某些权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年3月9日提交的U.S.S.N.62/130,284的权益和优先权。

技术领域

本发明大体上涉及药物组合物和向患者递送治疗活性剂，尤其是用于治疗癌症的方法。

背景技术

拓扑异构酶I和II是参与DNA复制的核酶并且是抗癌疗法的靶标。如喜树碱、伊立替康(irinotecan)和拓扑替康(topotecan)等临床上适用的抗肿瘤药物干扰拓扑异构酶I(Top I)的功能。如阿霉素(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、氨柔比星(amrubicin)和安吖啶(amsacrine)等抗肿瘤药物抑制拓扑异构酶II(Top II)。无数努力都集中在鉴别Top I和II抑制剂的有效又安全的组合疗法。这些努力全都归因于酶的附属药物敏感性。暴露于Top I抑制剂的癌细胞通过增强Top II活性来补偿DNA复制受阻。这种作用使得癌细胞对Top II抑制剂变得更加敏感(杉本(Sugimoto)等人,《癌症研究(Cancer Res)》,1990.50(24):7962-5)。

拓扑异构酶I和II抑制剂的某些组合疗法已证明可体外抑制癌细胞生长。然而，由于某些原因，这些组合的临床研究在II期试验后一直没有进展。举例来说，阿霉素在小细胞肺癌患者中提供>20％的总反应率(格兰特(Grant)等人,《临床肿瘤学杂志(J Clin Oncol)》,1992.10(3):484-98)。然而，当阿霉素与伊立替康一起给予时，这种组合显示功效无改进，在患者中仅提供12.9％的总反应(齐尼迪斯(Xenidis)等人,《癌症化疗与药理学(Cancer Chemother Pharmacol)》,2011.68(1):63-8)。氨柔比星和伊立替康的组合将总反应改进到了67％，但是在71％的患者中引出了严重的血液学毒性(原田(Harada)等人,《日本临床肿瘤学杂志(Jpn J Clin Oncol)》,2014.44(2):127-33)。此外，拓扑替康和聚乙二醇化脂质体阿霉素的临床试验因为剂量限制性毒性和无法达到可耐受组合剂量而终止(瑞恩(Ryan)等人,《美国临床肿瘤学杂志(Am J Clin Oncol)》,2000.23(3):297-300)。Top I和II抑制剂的临床组合的结果通常落在以下两个类别中的一个中：治疗功效几乎没有或没有改进；或相比于单一药物对应部分毒性增加。

已经研究了用聚合物-药物结合物来给予单一化疗剂并且这种结合物可能具有比单独给予的药物好的临床益处(邓肯(Duncan),《先进药物递送综述(Adv Drug Deliv Rev)》,2009.61(13):1131-48)。临床益处可包括肝脏积累减少，药物在肿瘤中的定位增强，并且药物动力学改进(瓦齐(Vasey)等人,《临床癌症研究(Clin Cancer Res)》,1999.5(1):83-94)。抗癌药物与聚合物的结合能够通过高通透性和滞留效应促进药物积累在肿瘤中而不是器官中来改进临床功效(拉默斯(Lammers)等人,《控制释放杂志(J Control Release)》,2005.110(1):103-18)。这种方法确保肿瘤暴露于有效量的药物组合中。

虽然已经制备和评估了一些药物结合物，但它们需要进一步改进以得到较好的功效(R.邓肯(R.Duncan),《先进药物递送综述(Adv Drug Delivery Revs)》第61卷,2009)。因此，存在着对可有效治疗癌症且副作用较少的抗癌疗法的需求。

本发明的一个目标是提供改良后的药物组合物，用于向需要治疗的患者递送两种或更多种治疗剂，并且尤其是用于减少或预防癌症患者的肿瘤生长同时限制来自活性剂的毒性。

本发明的另一个目标是提供治疗患者的癌症的改良方法，并且更具体来说是用于减少或预防癌症患者中的肿瘤生长并相比于通常单独递送的相同药物来说副作用减少。