[发明专利]聚合物微球生产工艺

说明书

本发明公开了一个微球生产工艺，其由三个单元操作构成：1)微球的生成；2)微球的质控；3)微球的后处理。第一个单元操作，或曰单元操作1)，包括四个基本功能：迫使微球生成材料通过多孔膜以生成胚胎微球；促使胚胎微球从多孔膜上脱落；固化胚胎微球；收集并输出固化的微球。质量控制单元操作包括发现和排出过大的微球。后处理单元操作包括两个基本功能：让微球表面光滑及降低微球基质中的有机溶剂残留。

相关参考文献和专利申请

本申请要求2015年2月20日提交的美国优先权申请#62/118，465以及2015年6月28日提交的美国优先权申请#62/185，623的优先权。上述两者的内容作为参考纳入了本次申请。

本发明的领域

本发明描述了一个制备聚合物微球的工艺过程(方法)，用以实现可设计的均一粒径、改善了的水溶性药物包封率，以及减少了的单元操作步骤。所制备的微球可高效包封生物活性物质(包括治疗用的物质)，保持其自然构象，并实现在人体或动物上的控释或缓释。

本发明的背景

聚合物微球成功地用于活性物质的控释和缓释，其中包含治疗性物质，如化学药物或治疗性多肽。这类剂型也曾用于蛋白的控释或缓释递送技术的开发努力。聚合物微球控释或缓释活性物质或治疗性物质的能力大大改善了需要长期甚至终生的频繁地注射给药的患者的顺应性。凭借控释或缓释功能，广义药物(药物及疫苗)的体内浓度可以很好地保持在治疗窗口之内(使得药物/广义药物的体内水平处在最低有效浓度之上，却在最低中毒浓度之下的一种状态)。令人生厌的注射频率将因此而大幅降低。

上述优点也伴随着一些缺点。制备蛋白微球的一个主要挑战是其灭菌工艺。用于生物物质缓释给药的微球一般直径在10～100微米的范围内，因此不能通过蛋白药物常用的0.2微米孔径的膜过滤的方式灭菌。放射线照射和加热灭菌同样不可取，因蛋白或其他治疗物质的脆弱性使之在苛刻的条件下变性或降解。唯一可行的控释或缓释微球的灭菌方法是在无菌条件下制备这类制剂，即将整个制备过程置于无菌的环境下。目前的方法生产的微球粒径大小不一，须要附加预冻干、过筛、粉体灌装等操作。附加过筛及粉体灌装等单元操作使得将制备隔离在无菌环境，不暴露在周围环境的难度加大。同样重要的是对不想要的粒径的微球的筛除降低了生产的收率，而粉体灌装须要复杂的装备。除了大小不一外，搅拌，这一现行生产工艺中防止微球粘连的单元操作，可能造成被包封物的泄漏。搅拌造成的剪切张力可能使新生成的微球破碎，将所包封的物质暴露于连续相以及水－油(有机相)界面，而这正是已知的蛋白变性的因素。另外，过小的微球造成突释，而过大的微球堵塞注射针头，除非采用令人生厌的大针头。

尽管缓释微球是迄今为止唯一的能够实际上一次注射维持长达两周以上长效的制剂，由于制备上的难度，其应用仅限于少数药物。显然，一个能够确保均一且可设计的粒径，实现流体瓶装的制备工艺将极大地改进微球的无菌生产。

本发明的简要描述

本发明揭示了一个制备微球的方法/工艺，其能够实现可设计的均一粒径，90％以上的水溶性成份的包封率，最小化突释的光滑表面，以及单元操作步数的减少及操作易化。这个工艺发明包括三个操作单元：均一微球的形成和固化；过大颗粒的筛除；以及成型后的后处理，包括微球表面的平滑化。其中每一个操作单元都有着自洽的过程设计，使得操作简便，各类因素易控。

第一个操作单元，即微球的成型和固化，包括三个基本步骤：1)将形成颗粒的材料压挤通过一个多孔的板，并以胚胎(软)微球的形态脱落于微球接收/承载介质中；2)通过萃取形成微球的材料的溶剂，使胚胎微球固化；3)收集固化的微球，使之能够输出时携带尽可能少的承载介质。多孔板也可叫作多孔壁垒或多孔膜，其具有所需的孔径，呈管状或其他形状。由叫作“SPG技术”的公司制作的SPG膜是管状多孔膜的一个例子。形成微球的材料通常溶解在溶剂中，因而能够膜的孔中挤出，形成胚胎微球。从多孔膜表面出来的胚胎微球须及时脱落到接收/承载液中，以免在膜德德表面相互接触融合。有鉴于此，需要施加一定的剪切力或振动，帮助胚胎微球脱落到承载液中。