[发明专利]用于得到体内存留性和治疗活性的NKT细胞亚群以及其繁殖

说明书

本公开的实施例包括用于制造有效用于免疫疗法的NKT细胞的方法和组合物以及用于向需要免疫疗法的个体提供有效量的NKT细胞的方法和组合物。在具体实施例中，NKT细胞是CD62L+，并且已经暴露于一种或多种共刺激剂中以维持CD62L表达。在一些情况下，NKT细胞可以经过修饰以并有嵌合抗原受体。

本申请要求于2015年4月23日提交的美国临时专利申请第62/151,690号和于2016年3月17日提交的美国临时专利申请第62/309,525号的优先权，所述申请都以全文引用的方式并入本文中。

关于联邦赞助的研究或发展的声明

本发明是依据由美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)授予的RO1 CA116548和P50 CA126752，在政府支持下进行。政府具有本发明的某些权利。

技术领域

本公开的实施例涵盖至少细胞生物学、分子生物学、免疫学和药品(包括至少癌症药品)领域。

背景技术

I型NKT细胞(NKT)是先天性淋巴细胞的进化型保守性亚群，其表达恒定TCRα链Vα24-Jα18并且与由I类单形性HLA样分子CD1d呈现的自身源性或微生物源性糖脂反应(Porcelli等人(1993)；Lantz和Bendelac,1994；Bendelac等人,1995；Kim等人,2015)。NKT用于肿瘤免疫性和免疫疗法的潜在重要性已经展现于小鼠中的多个癌症模型和癌症患者中的早期临床试验中(McEwen-Smith等人,2015；Dhodapkar,2009；Exley和Nakayama,2011；Motohashi等人,2011；Yamasaki,2011；Taniguchi等人,2015)。相比于T细胞，NKT有效地运输到肿瘤位点，并且可以经由直接杀灭CD1d+肿瘤细胞、抑制肿瘤支持性巨噬细胞或使NK细胞反式活化来介导抗肿瘤反应(Metelitsa,2011)。若干研究已经揭露在肿瘤浸润性或循环性NKT的数目与具有不同肿瘤类型的患者中疾病结果改善之间的强正相关性(Dhodapkar,2009；Metelitsa等人,2004；Tachibana等人,2005；Molling等人,2007；Cariani等人,2012；Cariani等人,2012)。相反，肿瘤进展常常伴随着NKT细胞数目减少或功能活性降低(16)，或恶性细胞上CD1d表达下调(Dhodapkar等人,2003)。为了抵消这些肿瘤逃逸机制，研发出使原代人类NKT扩增达到离体临床规模并且经由嵌合抗原受体(CAR)的转基因表达使其细胞毒性重定向为针对肿瘤细胞的方法(Heczey等人,2014)。与在CAR T细胞临床试验中所报告的观察结果(Kalos和June,2013；Dotti等人,2014)类似，在异种肿瘤模型中，在CAR NKT细胞产物的抗肿瘤功效与体内存留性之间存在强相关性(Heczey等人,2014)。然而，支配人类NKT离体扩增和后续体内存留性的机制仍是很大程度上未知的，从而阻碍基于NKT细胞的癌症免疫疗法的合理设计。