[发明专利]用于治疗眼科疾病的脂联素拟肽

说明书

本文提供了用于治疗有需要的受试者的干眼症或与炎症相关的眼科疾病的组合物和方法。治疗性组合物包含脂联素拟肽化合物和药学上可接受的载体。还提供了用于缓解有需要的受试者的干眼症或与炎症相关的眼科疾病的一种或多种症状或临床体征的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年5月1日提交的美国临时申请号62/156,127的优先权，出于所有目的，其全部内容通过引用并入本文。

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背景技术

眼表系统由角膜、结膜、泪腺、睑板腺、鼻泪管及其相关的泪液和结缔组织基质以及眼睑和睫毛组成，其全部由连续上皮和相互关联的神经、内分泌、免疫和血管系统整合在一起。人的泪液由泪腺产生。泪液通过眨眼发出，从眼表面蒸发出来，然后通过鼻泪管排出。泪液包括三层：最内层的亲水粘蛋白，其是由覆盖眼睛表面上皮的杯状细胞产生的粘性物质；由泪腺产生的水性泪液层，其漂浮在粘蛋白层上且约为0.9％盐水；和由睑板腺产生的浅表薄脂质层，其有助于均匀的泪液扩散和减缓泪液蒸发。这三层结构使泪膜稳定，并且使泪膜能够保持眼睛湿润，产生用于光线穿过眼睛的光滑表面，滋养眼睛的前部，并提供保护免受伤害和感染。干扰眼表系统的微妙体内平衡的因素可能不利地影响泪膜的稳定性和渗透压，导致渗透、机械和炎症损伤。眼表上皮细胞暴露于升高的泪液渗透压激活炎症通路，包括释放促炎性细胞因子。这可能导致免疫细胞向眼表募集和渗透，尤其是抗原呈递细胞和T细胞。

干眼病(DED或干眼症)也称为干燥性角结膜炎，是泪液和眼表的多因素疾病。其特征在于包括以下的症状：眼睛干燥刺激、眼睛过度湿润、烧灼感和刺痛感、光敏感、异物感、疼痛和发红、眼睛疲劳和/或视力模糊。在干眼症中，眼表上皮发生鳞状上皮化生，表现为杯状细胞损失、粘蛋白缺乏和角质化，导致泪膜不稳定。不利地影响泪膜稳定性和渗透压的因素可以诱导眼表损伤，并引发产生先天性和适应性免疫反应的炎症级联反应。这些免疫-炎症反应导致进一步的眼表损伤，并发展自我持续的炎症循环(Stevenson等,ArchOphthalmol.2012,130(i):90-100)。

干眼症的主要类型是水性泪液缺乏型干眼症(ADDE)和蒸发型干眼症(EDE)。ADDE是由泪腺分泌泪液失败引起，这种类型可以进一步细分为干燥综合征型干眼症(泪腺和唾液腺通过自身免疫过程例如类风湿关节炎靶向)和非干燥综合征型干眼症(泪腺功能障碍，但排除干燥综合征的全身性自身免疫性特征，例如年龄相关的干眼症)。EDE是由于在泪腺分泌功能正常的情况下从暴露的眼表损失过多水分。它的起因可能是内在的(由影响眼睑结构或动力学的内在疾病引起，如睑板腺功能障碍)或外在的(由一些外在暴露引起发生眼表疾病，例如维生素A缺乏)。患有睑板腺功能障碍时，泪液的脂质层被改变，造成泪液蒸发增加。参见例如The Definition and Classification of Dry Eye Disease:Guidelinesfrom the 2007 International Dry Eye Work Shop,Ocul Surf,2007,5(2):75-92。在两种干眼症中，最终结果是自我持续的刺激和炎症循环。

据估计，近500万50岁及其以上的美国人患有DED，还有数百万经历干眼症的发作性症状；其中约三分之二是女性。DED的患病率随着年龄的增加而显著上升。干眼症可以阻碍日常生活活动的进行，且DED与整体生活质量下降有关。