[发明专利]特索芬辛，β-受体阻滞剂组合制剂

说明书

本发明涉及一种控释制剂，其包含活性化合物特索芬辛和β‑受体阻滞剂例如美托洛尔或卡维地洛或其药用盐。本发明进一步涉及所述控释制剂在治疗糖尿病、肥胖或肥胖相关疾病的方法中的用途。

技术领域

本发明涉及一种新型的控释制剂，其包含活性化合物特索芬辛(tesofensine)以及β-受体阻滞剂(beta blocker)例如美托洛尔(metoprolol)或卡维地洛(carvedilol)或其药用盐。

背景技术

在过去的几十年中，肥胖几乎在所有民族、种族和社会经济人口中的流行程度都有上升，不论性别年龄。肥胖会引起以下情况的风险显著增加：2型糖尿病，冠心病，高血压和众多其它重大疾病以及来自所有原因的总体死亡率。因此，对于肥胖患者，减体重是至关重要的。因此促使创造用于管理肥胖的新型和可替代治疗。

特索芬辛，即[(1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(乙氧基甲基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷]，首次记载于WO 97/30997，是在肥胖治疗方案的开发中的三单胺再摄取抑制剂。

特索芬辛可有效使肥胖个体产生体重减轻，约为现有市售的减肥药所见成效的两倍。用特索芬辛进行临床研究的结果也表明，该化合物具有良好的安全性并且具有良好的耐受性。但是，尽管在血压或脉搏中没有看到临床相关的心血管不良事件或变化，但是测量到一些心血管效应，心率轻微增加，血压有增加趋势。虽然这样的小的效应对患者没有直接的风险，但是基于以下观测研究已经引起了一些医疗和监管的关注：即使心血管参数的小变化也可能对患者的利益/风险评估产生长期后果。

临床前数据和临床数据表明，抑制食欲是特索芬辛发挥其强效减体重效果的重要机理。尤其是，证明对特索芬辛治疗的强暴食响应(即，食欲降低，进食减少)与去甲肾上腺素能神经传递和多巴胺能神经传递的中枢性刺激有关。但是，在临床环境中观察到，特索芬辛的拟交感作用模式也可能导致心率加快和血压升高。

Β-受体阻滞剂，(β-受体阻滞剂，β-肾上腺素阻滞剂，β拮抗剂，β-肾上腺素拮抗剂，β-肾上腺素受体拮抗剂，或β肾上腺素受体拮抗剂)是一类药物，其通常用于处理心律失常、保护心脏在第一次心脏病发作之后免于第二次心脏病发作(心肌梗死)(二级预防)，以及在某些情况下保护高血压。也熟知Β-受体阻滞剂对心率的降低效果。

美托洛尔，即1-(异丙基氨基)-3-[4-(2-甲氧基乙基)-苯氧基]-丙-2-醇，冠以各种商品名，其为选择性β1(肾上腺素)受体阻滞剂，通常用于治疗各种心血管系统疾病，特别是高血压。

卡维地洛((±)-[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基][2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺)是混合的，即，非选择性的α和β-受体阻滞剂。其以各种商品名出售，传统用于治疗轻度到重度充血性心力衰竭(CHF)和高血压。

WO 2013/120935描述通过特索芬辛和美托洛尔的共同给药治疗肥胖，以便于改善药物引起的血压升高或心率增加。

特索芬辛的血清半衰期是9天(Bara-Jimenez W，Dimitrova T，Sherzai A，FavitA，Mouradian MM，Chase TN(2004).Effect of monoamine reuptake inhibitor NS2330in advanced Parkinson's disease.Mov Disord 19(10)：1183–6.)。相比之下，β-受体阻滞剂的半衰期相当短，其中美托洛尔的半衰期为约3-4小时，卡维地洛的半衰期为约7至10小时。因此，每日同时给药这两种药物可能会诱发β-受体阻滞剂的血药浓度的高波动，且潜在可能复现临时不存在β-受体阻滞剂的治疗功效。

发明内容

本专利申请涉及药物组合物，其包含

a.第一组合物，其包含选自β-受体阻滞剂或其药用盐的活性药物成分(API)的延释组合物，