[发明专利]酰基硫脲化合物的甲磺酸盐及其晶体、以及它们的制造方法

说明书

本发明的目的在于提供一种作为抗肿瘤剂有用的4‑(2‑氟‑4‑(3‑(2‑苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)‑7‑甲氧基‑N‑甲基喹啉‑6‑甲酰胺的溶解性、稳定性、经口吸收性优异且能够大量制造的化合物的盐及其晶体。本发明涉及的该甲磺酸盐包含4‑(2‑氟‑4‑(3‑(2‑苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)‑7‑甲氧基‑N‑甲基喹啉‑6‑甲酰胺的甲磺酸盐、以及在粉末X射线衍射光谱中在特定的衍射角处具有特征峰的晶体。

技术领域

本发明涉及一种溶解性及经口吸收性优异、作为抗肿瘤剂有用的酰基硫脲化合物的甲磺酸盐，尤其涉及一种作为晶体的该甲磺酸盐。此外，本发明涉及含有酰基硫脲化合物的甲磺酸盐的医药组合物，特别是经口给药用的医药组合物。进而，还涉及一种酰基硫脲化合物的甲磺酸盐或其晶体的制造方法。

背景技术

一般而言，在经口给药用的医药组合物中，要求有效成分的优异的溶解性、稳定性、经口吸收性、能够大量制造的方法等。有效成分为有机化合物时，为了改善溶解性等，对有效成分的盐进行了研究，但难以预测最佳的盐。

此外，在化合物中存在同质多晶(结晶多晶型)的情况下，同质多晶显示为同一分子而晶体中的原子、分子的排列不同，但通过粉末X射线衍射测定(XRD测定)得到的峰在同质多晶之间不同。此外，已知各同质多晶之间，溶解性、稳定性、经口吸收性等不同，在开发药物方面，要求从各种观点出发找出最佳的晶体形态。

现在，作为抗肿瘤剂，报告有兼具多个c-Met/VEGFR2的抑制剂。作为具有优异的c-Met/VEGFR2抑制作用并显示抗肿瘤活性的化合物，报告有4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(以下，也称为“化合物1”)(专利文献1、2以及非专利文献1、2)。此外，也报告有化合物1作为骨质疏松症治疗剂是有用的(专利文献3)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2009/125597号

专利文献2：国际公开第2013/100014号

专利文献3：国际公开第2015/046484号

非专利文献

非专利文献1：Molecular Cancer Therapeutics(分子癌症治疗)；12(12)；p2685-96，2013

非专利文献2：European Journal of Cancer(欧洲癌症杂志)；48(6)；p94；2012

发明内容

发明要解决的问题

但是，这些报告中，关于4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(化合物1)的盐以及盐的晶体，没有有关于其溶解性、稳定性、经口吸收性的记载，也完全没有记载也没有启示有关它们的制造方法。

另一方面，对于化合物1，明确了不形成盐的游离态的溶解性、经口吸收性低。

因此，本发明的目的在于提供一种作为抗肿瘤剂及骨质疏松症治疗剂有用、且溶解性、稳定性及经口吸收性优异、能够大量制造的化合物1的盐及其晶体。

用于解决问题的方法

本发明人反复进行了深入研究，结果发现4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺的甲磺酸盐的溶解性及经口吸收性优异，该甲磺酸盐的晶体的溶解性、稳定性、经口吸收性优异且能够大量制造，至此完成了本发明。

即，本发明为以下[1]～[23]所涉及的发明。