[发明专利]口服给药用医药组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含有1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其制药学上可接受的盐的口服给药用医药组合物。

详细地说，本发明涉及含有1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其制药学上可接受的盐、以及纤维素衍生物的口服给药用医药组合物。

背景技术

1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸(以下有时称为“化合物A”)以下述化学结构式表示，已知具有毒蝇碱M₃受体正向变构调节剂活性，可以用作为毒蝇碱M₃受体引起的膀胱收缩所参与的膀胱·尿路系统疾病的预防和/或治疗剂(专利文献1)。

[化1]

为了改善难溶性药物的崩解性，已知包含凝胶形成性水溶性高分子与药物的固体分散体以及标准溶解焓或溶解热表现为吸热的、碱与弱酸或强酸的盐的组合物(专利文献2)。

出于改善溶出率、提高生物利用度的目的，提出了涉及一种快速崩解性医药组合物的发明，该组合物是难溶性药物以固体分散体的形式承载于凝胶形成性水溶性高分子而成的组合物，其中含有碱与弱酸或强酸的盐物质，并且该物质的标准溶解焓或溶解热表现为吸热(专利文献3)。

根据药物的不同，也存在不单是溶解性低、而且溶解性有pH依赖性、或者因为与水接触就会凝胶化这一特性而使得药物的溶解性降低的药物。

因此，对于提供改善了难溶性药物的溶出性、并且改善了口服吸收性的制剂，还有改善的余地。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2014/133056号

专利文献2：国际公开第98/29137号

专利文献3：日本专利特表2008-520655号公报

发明内容

发明所要解决的技术问题

本发明人对含有化合物A或其制药学上可接受的盐的医药组合物进行了研究，结果发现，化合物A的溶解性有pH依赖性，存在与水等溶剂接触就会凝胶化的问题。

化合物A的溶解性有pH依赖性，特别是pH为中性区域时溶解性低，就这一点而言，可能会因为到达吸收部位时从溶解状态再结晶化或再析出而导致吸收下降。

此外，化合物A与溶剂接触就会凝胶化，就这一点而言，可能会因为在服用后在机体内与胃液等接触而导致药物凝胶化，或者因为来源于固体分散体载体的水溶性高分子的凝胶化、凝集而导致溶出延迟、吸收下降。

因此，在提供含有化合物A或其制药学上可接受的盐的医药组合物时，希望开发出在化合物A或其制药学上可接受的盐凝胶化之前医药组合物就能崩解、溶出性优良的医药组合物。

即，本发明的目的在于提供溶解性有pH依赖性的化合物A或其制药学上可接受的盐的溶解性得到改善、并且吸收性得到改善的口服给药用医药组合物。

解决技术问题所采用的技术方案

化合物A在酸性pH区域〔日本药典溶出试验第1液(JP1(pH1.2))〕内的溶解性为约44.1μg/mL，在中性pH区域〔日本药典溶出试验第2液(JP2(pH6.8))〕内的溶解性为约17.8μg/mL。化合物A在酸性pH区域、中性pH区域内的溶解性都低，特别是在中性pH区域内的溶解性低，因此担心在小肠等中性pH区域内溶出率降低，伴随着溶出的延迟而使得生物利用度(BA)降低。

在该情况下，本发明人着眼于化合物A的溶解性的改善以及溶出性的改善进行了认真研究，从而完成了本发明。

即，本发明提供以下技术方案。

[1]一种口服给药用医药组合物，其含有1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其制药学上可接受的盐、以及纤维素衍生物。

[2][1]的口服给药用医药组合物，其中，纤维素衍生物是羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。

[3][1]或[2]的口服给药用医药组合物，其中，纤维素衍生物是羟丙基纤维素。