[发明专利]用于治疗肥胖症和2型糖尿病(T2D)的胰腺内分泌祖细胞疗法

说明书

技术领域

本发明涉及治疗对象的代谢失调、医学病况和相关的病理病况的方法。特别地，本发明涉及从多能干细胞分化得到的细胞单独地或结合抗糖尿病药物，用于实现对象的体重减轻、葡萄糖耐受改善和/或胰岛素敏感性增强的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年3月11日提交、标题为“用于治疗肥胖症的疗法”的第62/131,540号美国临时专利申请的权益。

发明背景

肥胖症正在迅速成为全球性的流行病，这种流行病遍及所有的年龄和社会经济群体。全世界超重和肥胖症的人数已经从1980年的8.57亿上升至2013年的21亿(Ng,et al.,Global,Regional&National Prevalence of Overweight and Obesity in Children and Adults During 1980-2013:A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study,Lancet(2014))。另外，已知肥胖症是发展多种疾病的主要风险因素，包括2型糖尿病(Type 2 Diabetes)或2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus)(T2D)。

国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation)估计，全世界约3.8亿人患有糖尿病，其中多至95％患有T2D。在T2D中，身体不能适当地使用胰岛素，或者身体是胰岛素抵抗的。通常T2D的特征为高血糖症、胰岛素抵抗和低胰岛素水平。T2D被认为是主要由于有遗传倾向的人的肥胖症和运动缺乏。

饮食、运动和体重控制是管控T2D的基础。然而，可能需要药物疗法，其中一种或多种药物用于控制血糖水平。目前用于治疗T2D的药物是口服药，包括氯茴苯酸类、磺酰脲类、二肽基肽酶4(“DPP-4”)抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂和钠-葡萄糖转运子2(“SGLT2”)抑制剂。另外，可注射的药物，例如胰淀素模拟物和肠降血糖素模拟物用于治疗T2D。

第二种糖尿病，1型糖尿病(T1D)，是其中胰腺产生很少的胰岛素或不产生胰岛素的慢性病况。过去，除了控制饮食、运动和体重之外，采用胰岛素施用来治疗T1D。然而，最近的治疗已经包括胰岛(islets of Langerhans)的移植，这种治疗受困于可移植的胰岛的缺乏。因此，更最近地，治疗研发专注于开发适于植入的胰岛素分泌细胞的来源。一种此类方法是由多能干细胞(如胚胎干细胞)生成胰岛素分泌细胞。

人胚胎干细胞衍生的定形内胚层的富集培养物的产生，以及此类细胞进一步分化为胰腺内分泌前体细胞是已知的(例如，US2009/0170198；Rezania,A.et al.Diabetes 2012；Rezania,A.et al.Stem Cells 2013；Bruin,J.E.et al.2013；Bruin,J.E.et al.Stem Cell Research 2014)。已公布的专利申请US2012/0039955也描述了，具有链脲菌素(STZ)诱导的T₁D样状态的SCID小鼠，在移植了包封的胰腺内分泌前体细胞群之后血糖降低。还已知，随后将胰腺内分泌前体细胞移植到体内，允许更进一步分化为功能性胰腺内分泌细胞。

发明概述

本发明部分基于以下意外的发现：在高脂肪饮食(HFD)喂养的小鼠中，相比单独的小分子抗糖尿病药物或祖细胞移植，胰腺内分泌前体细胞(阶段4细胞)与小分子抗糖尿病药物的联合疗法更加有效。此外，令人意外的是，HFD和抗糖尿病药物均不影响人胚胎干细胞(hESC)衍生的细胞在体内成熟以及响应葡萄糖而适当地分泌胰岛素的能力。干细胞成熟的环境对于从成熟过程得到的分化细胞至关重要。本发明的实施方案还基于以下发现：胰腺内分泌前体细胞可以具有作为治疗对象的2型糖尿病(T2D)的治疗剂的特定功效，其中所述对象是使用一种或多种小分子抗糖尿病药物进行治疗的候选者。本发明的实施方案还基于以下幸运的发现：采用胰腺内分泌前体细胞与小分子抗糖尿病药物的组合治疗可用于治疗T2D、肥胖症、葡萄糖耐受不良和/或胰岛素抵抗。或者，本文描述的方法可以用于改善血糖控制。本发明的另外的实施方案还基于以下幸运的发现：单独的胰腺内分泌前体细胞的移植，引起对象的体重减轻。此外，通过移植进一步分化的细胞(即阶段5、阶段6或阶段7细胞)也实现了体重减轻。