[发明专利]治疗癌症的方法有效
申请号: | 201680024518.6 | 申请日: | 2016-04-27 |
公开(公告)号: | CN107750278B | 公开(公告)日: | 2023-10-03 |
发明(设计)人: | N.麦格拉纳汉;R.罗森塔尔;C.斯旺顿;K.佩格斯;S.奎扎达 | 申请(专利权)人: | 癌症研究技术有限公司 |
主分类号: | C12Q1/6886 | 分类号: | C12Q1/6886;A61K39/00;A61P35/00 |
代理公司: | 北京市柳沈律师事务所 11105 | 代理人: | 张文辉 |
地址: | 英国*** | 国省代码: | 暂无信息 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 治疗 癌症 方法 | ||
发明领域
本发明涉及可用于治疗癌症的方法和组合物。特别地,本发明涉及用于鉴定和靶向存在于肿瘤中的新抗原的方法。
发明背景
已知肿瘤内异质性(ITH)和肿瘤的突变图谱可以影响免疫系统对癌症作出反应的能力。
例如,遗传不稳定性在肿瘤细胞形成避免免疫消除的逃逸突变体的能力中发挥重要作用。肿瘤细胞的这个基本特征是许多被设计用于引发有效的肿瘤抗原特异性T细胞免疫的有希望的免疫治疗最终失败的主要原因,并且它在开发成功的癌症疫苗策略方面构成了相当大的挑战。因此,设计用于建立针对肿瘤的抗原特异性T细胞免疫的免疫疗法存在悖论,因为有效消除肿瘤的肿瘤特异性免疫也应用选择性压力,其促进对T细胞消除具有抗性的肿瘤逃逸突变体的形成。许多报告表明,肿瘤通过表达随机突变的肿瘤细胞的选择性生长来逃避免疫消除,所述随机突变通过点突变、移码突变、基因组易位、插入或缺失来启动或沉默基因。
肿瘤异质性描述了不同肿瘤细胞可以显示不同形态和表型谱的观察,包括细胞形态、基因表达、遗传和表观遗传突变、代谢、运动、增殖和转移潜能的差异。这种现象发生在肿瘤之间(肿瘤间异质性)和肿瘤内(肿瘤内异质性或ITH)。癌细胞的异质性在设计有效的治疗策略方面存在重大挑战。
例如,异质肿瘤可能在不同克隆群体中对细胞毒性或靶向药物显示出不同的敏感性。这归因于可能抑制或改变治疗功效的克隆相互作用,对异质性肿瘤(及其异质转移)中的成功治疗构成挑战。
异质性肿瘤中的药物施用很少能杀死所有的肿瘤细胞。初始异质性肿瘤群体可能变狭,使得少数耐药细胞能存活。这允许抗性肿瘤群体通过分支进化机制使肿瘤复制和再生长。所得到的再生肿瘤也可以是异质的,并且将对所用的初始药物治疗具有抗性。再生肿瘤也可能以更有攻击性的方式返回。
细胞毒性药物的施用通常导致初始肿瘤收缩。这代表对异质肿瘤中的初始非抗性亚克隆群体的破坏,仅留下抗性克隆。这些抗性克隆现在在化学疗法的存在下具有选择性优势,并且可以复制以再生肿瘤。复制可能通过分支进化发生,促成肿瘤异质性。再生的肿瘤可以似乎更具攻击性。这归因于肿瘤细胞的耐药选择性优势和在治疗和疾病过程中发生的额外的遗传变化。
WO 2014/168874描述了一种用于为诊断为具有新生物的受试者制备个性化新生物疫苗的方法,其包括鉴定新生物中的多个突变,分析多个突变以鉴定被预测为编码新抗原性肽的至少五个新抗原性突变的亚组并基于鉴定的亚组产生个性化新生物疫苗。
因此,需要用于治疗癌症,特别是异质性肿瘤的替代方法。
发明概述
本发明人已经确定,可以通过肿瘤的多区域取样或通过用于鉴定单个活组织检查中的克隆突变的方法来鉴定躯干突变(truncal mutation),其是异质肿瘤中基本上所有肿瘤细胞中存在的突变。例如,可以确定描述具有突变的癌细胞级分的癌细胞级分,以区分可能存在于肿瘤中的每个癌细胞中的新抗原(躯干新抗原)与仅存在于肿瘤细胞的亚组中的新抗原(分支新抗原)。如本文所用,术语“躯干突变”与术语“克隆突变”同义。它们都旨在定义异质肿瘤中基本上所有肿瘤细胞中存在的突变。如本文所用,术语“分支突变”与术语“亚克隆突变”同义。它们都旨在定义存在于肿瘤细胞亚组中的突变。靶向躯干新抗原而不是分支新抗原的治疗性T细胞的施用或如本文所述的疫苗的施用使得能够针对整个肿瘤启动有效的免疫应答,并从而降低抗性细胞再生肿瘤的风险。
因此,在第一方面,本发明提供了用于鉴定来自受试者的肿瘤中的躯干新抗原的方法,其包括以下步骤:
i)确定从肿瘤分离的样品中存在的突变;并且
ii)鉴定躯干突变,其是基本上所有肿瘤细胞中存在的突变;并且
iii)鉴定躯干新抗原,其是由包含躯干突变的序列编码的抗原。
在第二方面,本发明提供了用于鉴定来自受试者的肿瘤中的躯干新抗原的方法,其包括以下步骤:
i)确定存在于从肿瘤分离的多个样品中的突变;并且
ii)鉴定躯干突变,其是所有样品中存在的突变;并且
iii)鉴定躯干新抗原,其是由包含所述躯干突变的序列编码的抗原。
躯干突变可以是单个核苷酸变体或插入/缺失或剪接位点突变,导致氨基酸序列变化(编码突变)。
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