[发明专利]用于胶质母细胞瘤的EGFR导向的CAR疗法

说明书

胶质母细胞瘤（GB）仍然是最具侵袭性的原发性脑恶性肿瘤；脑转移瘤，例如乳腺癌脑转移瘤（BCBM），也是具有侵袭性的并且与不良预后相关。嵌合抗原受体（CAR）修饰的免疫细胞的过继转移已经成为有希望的抗癌方法，但是CAR工程化的细胞用于治疗脑癌的潜在应用还没有被研究。本发明提供了用于在各种癌症的治疗中使用表达CAR的细胞的组合物和方法，所述癌症包括脑癌，例如GB和BCBM。

相关申请的交叉引用

本申请根据 35 U.S.C. § 119(e)要求2015年4月6日提交的美国临时申请号62/143,744的优先权，其全文以引用的方式合并入本文中。

背景技术

脑癌是危险的并且难以治疗。胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GB）是最常见和最具侵袭性的原发性脑肿瘤。大脑的癌症还造成风险，它是来自其他来源的转移的结果；例如在患有转移性乳腺癌的患者中乳腺癌脑转移瘤（BCBM）是常见的。即使使用化疗、放射和手术切除，GB患者的中位总生存期仅为14.6个月（Morgan, R.A. et al. (2012) Hum GeneTher. 23:1043-1053）。BCBM同样对可用的治疗具有较高的耐药性，并且对患者表现出不良的预后。常规的疗法通常缺少特异性，并且会对周围的脑实质和全身组织造成损害，这是限制其应用的因素（Imperato, J.P. et al. (1990) Ann Neurol. 28:818-822）。对于GB的基于免疫的疗法是常规治疗的有希望的替代品，其具有产生可持续的抗肿瘤反应的潜在的长期效益，其有潜力靶定局部的和浸润性肿瘤细胞（Mellman, I. et al. (2011) Nature480:480-489）。表皮生长因子受体（EGFR）在包括GB的多种肿瘤中起到重要作用。EGFR是在GB中最常被扩增的基因，而其在正常脑组织中的表达是不可检测的或极低的（Parsons,D.W. et al. (2008) Science 321:1807-1812；Salomon, D.S. et al. (1995) Crit.Rev Oncol Hematol. 19:183-232）。配体至EGFR的结合导致受体同源和异源二聚体形成、几个关键酪氨酸残基的自磷酸化，其导致几个细胞内下游信号通路的激活，这些通路包括Ras/Raf/MEK/ERK通路、PLCγ-PKC 通路和PI3K/AKT通路，导致细胞增殖、运动和存活（Zandi, R. et al. (2007) Cell Signal 19:2013-2023）。EGFR扩增的肿瘤中的大约20-40%含有EGFR变异体III突变体（EGFRvIII），其包括在细胞外配体结合结构域中的外显子2-7的缺失（Aldape, K.D. et al. (2004) Journal of Neuropathology and ExperimentalNeurology 63:700-707；Biernat, W. et al. (2004) Brain Pathol. 14:131-136；Fan,Q.W. et al. (2013) Cancer Cell 24:438-449；Sugawa, N. et al. (1990) Proc NatlAcad Sci. USA 87:8602-8606）。该突变体形式在没有配体的情况下显示出组成性激活，从而激活肿瘤促进信号通路（Ohno, M. et al. (2010) Cancer Sci. 101:2518-2524）。

发明内容

胶质母细胞瘤（GB）仍然是最具侵袭性的原发性脑部恶性肿瘤。嵌合抗原受体（CAR）修饰的免疫细胞的过继转移已经成为有希望的抗癌方法，但是CAR工程化的自然杀伤（NK）细胞用于治疗GB的潜在应用还没有被研究。来自大约50%的GB患者的肿瘤表达野生型EGFR（wtEGFR），并且在较少的情况中表达wtEGFR和突变形式EGFRvIII；但是，先前报道的CAR T细胞仅集中于靶定EGFRvIII。