[发明专利]包含结合蛋白和对IL‑15Rα具有降低亲和力的白介素‑15多肽的融合蛋白及其治疗用途

权利要求书

1.一种融合蛋白，其包含：

a)包含至少一个结合位点的结合蛋白，其中所述结合位点结合与靶细胞相关的抗原；和

b)IL-15多肽，其中所述IL-15多肽在对应于SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列的位置92、93、94、95、96、97、98、99、100、112、113、114、115和/或116的一个或多个位置处包含至少一个氨基酸置换；

由此与SEQ ID NO.1(Uniprot号：P40933-1)的野生型IL-15的亲和力相比，对IL-15Rα具有降低的亲和力。

2.根据权利要求1所述的融合蛋白，其中所述结合蛋白选自抗体、二价抗体片段、单价抗体片段、或具有抗体样结合特性的蛋白质结合分子。

3.根据权利要求2所述的融合蛋白，其中所述二价抗体片段是(Fab)₂’-片段、二价单链Fv片段、bsFc-1/2-二聚体或bsFc-CH3-1/2二聚体。

4.根据权利要求2所述的融合蛋白，其中所述单价抗体片段选自Fab片段、Fv片段、单链Fv片段(scFv)或scFv-Fc片段。

5.根据权利要求2所述的融合蛋白，其中所述具有抗体样结合特性的蛋白质结合分子选自适体、基于脂质运载蛋白家族多肽的突变蛋白、glubody、基于锚蛋白支架的蛋白质、基于晶体支架的蛋白质、adnectin、avimer或(重组)受体蛋白。

6.根据权利要求2-4中任一项所述的融合蛋白，其中所述结合蛋白被修饰，使得其与未修饰的结合蛋白相比具有增强的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)-活性。

7.根据权利要求6所述的融合蛋白，其中所述修饰的结合蛋白是Fc优化的。

8.根据权利要求7所述的融合蛋白，其中所述修饰的结合蛋白是抗体、scFv-Fc片段、bsFc-1/2二聚体或bsFc-CH3-1/2二聚体。

9.根据权利要求7或8所述的融合蛋白，其中所述Fc-优化包含氨基酸置换，所述氨基酸置换选自F243L和/或D270E和/或R292P和/或S298A和/或S298N和/或Y300L和/或305I和/或A330V和/或A330L和/或I332E和/或E333A和/或K334A和/或P396L和/或S239D，优选S239D和I332E，其中位置编号根据EU索引。

10.根据权利要求6所述的融合蛋白，其中所述修饰的结合蛋白具有的Fc-连接的寡糖的糖基化模式与所述未修饰的结合蛋白的Fc-连接的寡糖的糖基化模式不同。

11.根据权利要求10所述的融合蛋白，其中所述修饰的结合蛋白的岩藻糖基化比所述未修饰的结合蛋白少。

12.根据权利要求11所述的融合蛋白，其中所述修饰的结合蛋白是未岩藻糖基化的。

13.根据权利要求2-4和6-12中任一项所述的融合蛋白，其中所述结合蛋白包含4G7抗体的结合位点，其与SEQ ID NO.5(4G7的可变结构域的重链序列)具有至少80％、或至少85％、或至少90％、或至少95％、或至少98％、或至少99％或100％的序列同一性。

14.根据权利要求2-4和6-13中任一项所述的融合蛋白，其中所述结合蛋白包含4G7抗体的结合位点，其与SEQ ID NO.6(4G7的可变结构域的轻链序列)具有至少80％、或至少85％、或至少90％、或至少95％、或至少98％、或至少99％或100％的序列同一性。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的融合蛋白，其中所述靶细胞表达肿瘤相关抗原(TAA)和/或与自身免疫性疾病相关的抗原。