[发明专利]包含结合蛋白和对IL‑15Rα具有降低亲和力的白介素‑15多肽的融合蛋白及其治疗用途

说明书

技术领域

本发明涉及包含结合蛋白和对IL-15Rα具有降低亲和力的IL-15多肽的融合蛋白及其用途，包含这种融合蛋白的药物组合物和用于制备这种融合蛋白的方法。

背景技术

第二代嵌合的或人源化的单克隆抗体，如利妥昔(Rituxan)和赫赛汀(Herceptin)分别显著提高了具有恶性淋巴瘤和Her2-阳性乳腺癌患者的治疗。然而，一般而言，第二代抗体的治疗活性是有限的，并且仍然存在对开发优化的基于抗体的试剂的迫切医疗需求(参见，例如Beck A，Wurch T，Bailly C，Corvaia N.Strategies and challenges for the next generation of therapeutic antibodies.Nat Rev Immunol.2010；10：345-352)。

通常认为募集Fc-受体(FcR)-阳性免疫效应细胞(如NK细胞)的能力对大多数抗体的治疗活性至关重要。因此，许多用于抗体优化的策略集中于改善Fc-部分，从而得到增强的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)-活性。一般而言，这可以通过目前临床应用中大多数抗肿瘤抗体中包含的IgG1-Fc部分的糖基化模式和/或CH2结构域的氨基酸序列的遗传工程来实现。(Shinkawa T，Nakamura K，Yamane N，等人(2003)“The absence of fucose but not the presence of galactose or bisecting N-acetylglucosamine of human IgG1 complex-type oligosaccharides shows the critical role of enhancing antibody-dependent cellular cytotoxicity.”J Biol Chem.278：3466-3473；Lazar GA，Dang W，Karki S，Vafa 0，Peng JS，Hyun L，Chan C，Chung HS，Eivazi A，Yoder SC，Vielmetter J，Carmichael DF，Hayes RJ，Dahiyat BI.(2006)“Engineered antibody Fc variants with enhanced effector function.”Proc Natl Acad Sci USA 103：4005-4010。

这两种策略已经被制药行业用于开发Fc优化的第三代抗体(Oflazoglu E，Audoly LP(2010)“Evolution of anti-CD20 monoclonal antibody therapeutics in oncology.”MAbs 2：14-19)：Roche(Basel，Switzerland)与Glycart(Schlieren，Switzerland)合作开发了一种糖(glyco)工程化CD20-抗体GA101(Obinutuzumab)。在近期针对患有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者的大型临床试验中，该抗体优于Rituxan(Goede V等人(2014)“Obinutuzumab plus Chlorambucil in Patients with CLL and Coexisting Conditions.”N Engl J Med 370：1101-1110)。

由Xencor(Monrovia，CA USA)开发的另外两种针对淋巴瘤相关抗原CD19(XmAb5574)和CD30(XmAb2513)的抗体携带氨基酸交换S239D和I332E(SDIE-修饰)。作为GA101，已报道这些抗体发挥明显增强的ADCC(Horton等人(2008)“Potent in vitro and in vivo activity of an Fc-engineered anti-CD19 monoclonal antibody against lymphoma and leukemia.”Cancer Res；68：8049-8057；Foyil KV，Bartlett NL(2010)“Anti-CD30 Antibodies for Hodgkin lymphoma.”Curr Hematol Malig Rep 5：140-147)且目前正在临床试验中进行评估。