[发明专利]甲酰胺卤化的卟啉的低分子量衍生物、即二氢卟酚和菌绿素及其应用

说明书

本发明涉及下式的甲酰胺卤化的卟啉衍生物，尤其是菌绿素或二氢卟酚：式(I)其中：代表碳‑碳单键或碳‑碳双键，条件是至少一个代表碳‑碳单键；Y₁，Y₂各自独立地选自氢，具有6个或更少碳原子的卤化的烷基或卤化的环烷基，或卤化的苯基，其中卤素独立地选自F、Cl和Br，条件是烷基、环烷基或苯基的至少一个位置是卤化的，并且条件是Y₁、Y₂中至少一个不是氢；R₁选自H，I，Cl，Br或‑CONR’R”，其中R’和R”独立地选自氢，具有6个或更少碳原子的烷基，环丙基，环丁基，环戊基，醇，伯胺，仲胺，叔胺，带正电的季胺，羧酸，醚或酯，或其药学上可接受的盐。本发明也涉及上述甲酰胺卤化的卟啉衍生物，尤其是式(I)菌绿素或二氢卟酚或其药学上可接受的盐在光动力疗法的用途，其中所述的衍生物能够检测和展示过增殖障碍的存在，并且在适当光照存在下对其进行治疗。本发明也描述药物组合物包含一种或多种甲酰胺卤化的式(I)卟啉衍生物尤其是菌绿素或二氢卟酚或其药学上可接受的盐，用于治疗人或动物中的癌症和/或微生物感染和/或病毒感染。

技术领域

本申请涉及新的低分子量的甲酰胺卤化的卟啉衍生物，即二氢卟酚(chlorin)和菌绿素(bacteriochlorin)衍生物，及其制备过程和在光动力疗法中的用途。

发明背景

光动力疗法(PDT)是临床上批准的治疗，基于给予光敏化分子，其在靶标组织中蓄积，然后用光敏剂选择性吸收的光进行光照。该选择性用吸收光照治疗窗口中的光(650-850nm)的光敏剂来改善，在该窗口下组织具有更高的光穿透深度(例如δ＝2.3mm，于750nm)(1)。吸收光使得光敏剂处于电子激发态，其通过电子转移反应与底物分子反应，形成超氧化物阴离子和羟基残基(类型I反应)，或者将其能量转移至基态分子氧，产生单线态氧(类型II反应)。这些光产生的反应性氧类(ROS)触发生物学机理，其使得PDT成为有效的抗癌程序(2)。

PDT在治疗过增殖障碍中的范例已经是，在光照治疗窗口中具有更强光吸收和高ROS量子产率(Φ_ROS)的稳定染料应该是更佳的光敏剂。额外地，靶向革兰氏阴性细菌的PDT光敏剂开发指导是，在光敏剂中需要存在至少一个正电荷(3)。这种光敏剂通常是分子量高于600Da的卟啉衍生物(二氢卟酚或菌绿素)。尽管用微摩尔每升光敏剂浓度和约10J/cm²的光剂量实现细菌悬浮液的5-6个数量级的光动力灭活(4)，其向临床应用的转用是并不成功的。将细菌悬浮液的光动力灭活转用于临床情况失败的可能原因是在吸收红外光的光敏剂大尺寸与在生物膜中快速扩散并被细胞摄取所需要的小分子尺寸之间的不相容性。相似困难已发现在将PDT光敏剂转用于皮肤病学障碍的局部治疗当中。虽然光敏剂比如卟吩姆钠(商品名)和替莫泊芬已获批用于癌症适应症的静脉内给药，但是局部施用还并未转用于临床(5)。同样地，局部施用光敏剂以引起治疗效果的失败可能涉及所述光敏剂跨过皮肤外层(称为角质层)并到达靶标的困难。角质层是外源分子穿透皮肤的主要屏障。

药物在局部施用之后跨过皮肤的最佳最大通量(J_max)受到药物(6)分子量(MW)的强烈限制,

log J_max＝-3.90-0.0190MW

例如，MW＝600或700Da的药物应分别具有J_max＝5x10^-16或6x10^-18mol/(cm²h)。这些计算显示，高于600Da的分子量的适度增加能够导致光敏剂透皮通量的显著下降。在实际情况中，700Da的光敏剂可能需要比600Da的光敏剂更长100倍的时间来达到皮下靶标中的治疗浓度。期望用于局部施用必须符合的药物的又一关键特性是在角质层脂质区域中的适当溶解度从而允许扩散通过该区域，而同时仍具有足够的亲水性质从而允许分配入有活力的表皮组织。符合该决定因素的药物的对数正辛醇-水分配系数(logP_OW)为1至3(7)。