[发明专利]用于制备氮芥衍生物的方法

说明书

本发明提供了用于生产化合物(III)或其去保护产物的方法：包括：在还原剂的存在下，使化合物(II)与氯乙酸反应：其中，PG是保护基团，并且R是合适保护形式的OH、或本发明还提供了在本发明方法中形成的中间体化合物和用于生产中间体化合物的方法。

技术领域

本发明涉及一种用于制备美乐芬(melflufen)或其盐、以及美法仑或其盐的改进方法。本发明进一步提供了在本发明方法中形成的新型中间体化合物。

背景技术

烷化剂(如衍生自氮芥的药物，即双(2-氯乙基)胺衍生物)用于在多种癌症治疗中用作化疗药物。美法仑、或对双(2-氯乙基)-氨基-L-苯丙氨酸(化合物(Id)，CAS No.148-82-3)是烷化剂，是氮芥和氨基酸苯丙氨酸的结合物(US 3,032,584)。美法仑临床用于治疗转移性黑色素瘤，但是具有有限的疗效、限制剂量的毒性，并且会产生抗药性。

美法仑氟灭酰胺乙酯(L-美法仑基-L-对氟苯丙氨酸乙酯，美乐芬，化合物(Ib))是与氨基酸苯丙氨酸结合的美法仑，产生了二肽(WO 01/96367)：

美法仑的单盐酸盐(L-美法仑基-L-对氟苯丙氨酸乙酯单盐酸盐；(Ib)的盐酸盐；CAS No.380449-54-7)被称为盐酸美乐芬(melflufen hydrochloride)。

当在人类肿瘤细胞的培养物中研究代表约20种人类癌症(包括骨髓瘤)的不同诊断时，美乐芬显示出比美法仑高50倍至100倍的效力(http://www.oncopeptides.se/products/melflufen/，2015年3月26日访问)。在Arghya等人的第5届ASH年会和博览会(ASHAnnual Meeting and Exposition)摘要2086“一种新型烷化剂美法仑氟灭酰胺乙酯引发多发性骨髓瘤细胞中不可逆的DNA损伤(A Novel Alkylating Agent MelphalanFlufenamide Ethyl Ester Induces an Irreversible DNA Damage in MultipleMyeloma Cells)”(2014)公开的数据显示了美乐芬引发了快速、稳健且不可逆的DNA损伤，可以导致其克服多发性骨髓瘤细胞美法仑耐药性的能力。美乐芬现正进行多发性骨髓瘤中的I/II期临床试验。

以盐酸盐形式制备美乐芬的方法描述于WO 01/96367中，并在以下方案1中进行说明。在该方法中，N-叔丁氧羰基-L-美法仑与对氟苯丙氨酸乙酯反应，以得到N-叔丁氧基羰基-L-美法仑基-L-对氟苯丙氨酸乙酯。通过梯度柱色谱纯化后，该步骤的产率为43％。

方案1.美乐芬(以盐酸盐形式)现有途径

如方案1所示，制备美乐芬(以盐酸盐形式)的已知方法使用细胞毒剂美法仑作为原材料，并以多步骤顺序合成美乐芬。美法仑是高毒性的，因此原材料和所有的中间体、以及所产生的废物流都是极其有毒的。这是在大规模使用该方法时在安全性、环境影响和成本方面的主要缺点。因此，非常需要改进和安全的方法，特别是用于大规模生产美乐芬。此外，市售可得的美法仑由于其稳定性差导致纯度差，在所述方法的各步骤中的产率差，并且通过已知方法制备的最终产品的纯度不高。