[发明专利]作为代谢型谷氨酸受体调节剂的乙炔基衍生物

说明书

本发明涉及式I的化合物，其中R¹是低级烷基；R²是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；n是0、1或2；V/U彼此独立地是O或CH₂，其中V和U不能同时是O；L是五或六元杂芳基，其选自或者涉及其药用盐或酸加成盐、外消旋混合物，或者它的相应对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。所述化合物可以用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病。

本发明涉及式I的化合物

其中

R¹是低级烷基；

R²是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；

n是0、1或2；

V/U彼此独立地是O或CH₂，其中V和U不能同时是O；

L是五或六元杂芳基，其选自

或其药用盐或酸加成盐、外消旋混合物，或者它的相应对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。

已经出人意料地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)的正变构调节剂(PAM)。

代谢型谷氨酸受体4是在人中由GRM4基因编码的蛋白质。

Pop/02.05.2016

其与GRM6、GRM7和GRM8一起属于代谢型谷氨酸受体家族的第III组，并且经由Gαi/o蛋白的激活与腺苷酸环化酶负偶联。其主要表达在突触前端，作用为自受体或异受体并且其激活导致自突触前端的递质释放减少。目前，主要基于其独特的分布和最近的证据，即该受体的激活在许多CNS和非CNS通路中起关键的调节作用，mGluR4受到大量关注(CelanireS,Campo B,Expert Opinion in Drug Discovery,2012)。

第III组mGluR的配体结合结构域中的相似性使鉴定该受体的选择性正构激动剂具有挑战性，虽然在该领域已取得一些进展。然而，靶向正变构调节剂(PAM)而非正构激动剂为鉴定在mGluR间具有排他选择性的分子提供更大的机会。

mGluR4 PAM作为通过非多巴胺能方式的用于治疗运动(和非运动)症状的有希望的治疗剂以及帕金森病(Parkinson's disease)中的疾病调节剂出现。

帕金森病是进行性神经退行性疾病，其导致黑质(SN)中多巴胺能神经元的丧失。该疾病中多巴胺的缺失的一个结果是一系列运动障碍，包括运动徐缓(bradykinesia)、运动不能(akinesia)、震颤(tremor)、步态障碍(gait disorders)和平衡问题。这些运动障碍成为PD的标志，虽然存在与该病相关的很多其他非运动症状。在该病的早期，PD症状通过利用多巴胺D2受体激动剂、左旋多巴或单胺氧化酶B抑制剂的多巴胺补充或增加被有效治疗。然而，随着该病的进展，这些药剂在控制运动症状方面变得不那么有效。此外，其使用受限于不良作用的出现，所述不良作用包括多巴胺激动剂引发的运动障碍(dyskinesias)。因此，仍然需要提高运动症状控制的有效性的新的PD治疗方法。

激活代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)已被提议作为潜在的帕金森病治疗方法。作为第III组mGluR中的一员，mGluR4主要是在控制运动的基底神经节环路中的若干关键位置中表达的突触前谷氨酸受体。用第III组偏好的激动剂激活mGluR4降低抑制性和兴奋性突触后电势，其可能分别通过减少GABA和谷氨酸盐的释放。