[发明专利]用于治疗细菌感染的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年3月11日提交的美国临时专利申请62/131,422的权益，其内容通过引用以其整体并入本文。

发明领域

本发明涉及用于治疗细菌感染的组合物和其使用方法。更具体地，本发明涉及包含酸化亚硝酸盐与铁螯合剂和抗生素的组合的组合物，以及其用于治疗细菌感染的方法。

发明背景

细菌感染通常与许多疾病和病症有关。一些细菌形成高度组织化和独特结构化的群落，称为生物膜，并且认为生物膜的结构和生物膜细菌改变的生理学允许细菌抵抗常规的一线抗生素和/或人吞噬细胞。一种这样的生物膜-形成细菌是绿脓假单胞菌。绿脓假单胞菌(PA或P. aeruginosa)是一种革兰氏阴性细菌，其很少在健康受试者中引起疾病，但它是一种占优势的机会性病原体，不利地影响疾病例如囊性纤维化(CF)或慢性阻塞性肺病(COPD)的患者。PA也是在加强监护病房(ICU)中观察到的最常见病原体之一(Jarvis, W. R.等, 1992, J. Antimicrob. Chemother. 29(a supp.):19-24)。已报道PA感染的死亡率高达50%。

令人感兴趣的是，文献中有可靠的证据表明至少在CF受试者中，一些PA群体微需氧生长(Alvarez-Ortega C和Harwood CS. 2007 Mol Microbiol 65:153-165.)，或在最深的粘液袋中厌氧生长(Worlitzsch D,等2002. J. Clin. Invest. 109:317-325；Yoon SS等2002.. Dev Cell 3:593-603；Hassett DJ等2002. Adv Drug Deliv Rev 54:1425-1443；Hassett DJ等2004, In, Strict and Facultative Anaerobes: Medical and Environmental Aspects:87-108)。

因此需要用于治疗细菌感染的新的治疗方法。特别重要的是洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)和金黄色葡萄球菌(S. aureus)感染，和更特别是CF或COPD患者中的绿脓假单胞菌感染，但也需要其它革兰氏阴性细菌感染的新的治疗方法。

发明简述

本发明涉及用于治疗细菌感染的组合物和其使用方法，其中所述组合物包含酸化亚硝酸盐与铁螯合剂和抗生素的组合。本发明的组合物有效治疗细菌感染，具有最小至没有副作用。令人惊讶地，这三种试剂的组合具有协同效果，其有利地允许较低剂量的一种或多种活性剂(例如，抗生素)。

在第一方面，本发明提供了包含治疗有效量的酸化亚硝酸盐(A-NO₂^-)、铁螯合剂和抗生素剂的组合物。

在一个实施方案中，所述组合物包含酸化亚硝酸盐(A-NO₂^-)、铁螯合剂(C)和抗生素剂(Ab)，其中A-NO₂^-、C和Ab以约10-600:1-100:0.01-6000、约30-600:1-100:0.01-6000、约30:1:0.01、约300:1:0.01、约600:1:0.01、约30:10:0.01、约30:100:0.01、约30:1:0.1、约30:1:1、约30:1:10、约30:10:100、约30:10:1000或约30:10:6000的比率(A-NO₂^-:C:Ab)提供。

在一个实施方案中，A-NO₂^-的治疗有效量为约5-约300 mM、约5-约200 mM、约5-约100 mM、约10-约300 mM、约10-约200 mM、约10-约100 mM、约15-约300 mM、约15-约200 mM或约15-约100 mM。

在一个实施方案中，A-NO₂^-的治疗有效量为约5-约50 mM、约5-约40 mM、约5-约30 mM、约5-约20 mM或约5-约10 mM。

在一个实施方案中，A-NO₂^-的治疗有效量为约10-约50 mM、约10-约40 mM、约10-约30 mM或约10-约20 mM。