[发明专利]改进的尿酸酶序列和治疗方法

说明书

描述了具有有益作用的改进的尿酸酶序列和治疗患有高尿酸血症的患者的方法。

相关申请的交叉引用

本专利申请要求2015年5月15日提交的美国临时专利申请号62/162,280的权益，该临时专利申请通过引用结合在此。

以电子方式提交的材料通过引用结合

通过引用以其全文结合在此的是与此同时提交并且如下识别的电脑可读核苷酸/氨基酸序列表：2016年5月12日创建的名为“UCASE-100WO1SequenceListing.TXT”的一个103，701个字节的ASCII(文本)文件。

背景技术

功能性尿酸酶可以在广泛范围的生物体，如古细菌、细菌和真核生物中发现。然而，在人和一些灵长类动物中，不表达尿酸酶。在人中尿酸酶表达的缺乏导致了较高的全身尿酸水平，并且在一些情况下导致高尿酸血症病症，如痛风和肿瘤溶解综合征。

痛风影响超过800万美国人，并且是被定义为血清尿酸水平超过体液中的尿酸溶解度的一种痛苦的和使人衰弱的炎症性关节炎。由痛风引起的损伤可导致慢性疼痛、在工作和家庭中的功能障碍、以及健康相关的生活质量受损(参见例如，韦特海默(Wertheimer)等人，当前治疗研究：临床与实验(Curr Ther Res Clin Exp.)75：1-4(2013))。

肿瘤溶解综合征(TLS)通常发生在具有体积大的快速增殖和治疗反应性肿瘤的患者中。TLS是在大量癌细胞被迅速杀灭并释放导致全身尿酸急剧增加的分解产物时发生的抗癌治疗的潜在致死性并发症。

存在用于控制高尿酸血症的各种作用机制，如黄嘌呤氧化酶(将黄嘌呤转化为尿酸的酶)的抑制剂，排尿酸药物(抑制URAT1的分子)和尿酸酶治疗。

存在两种临床上批准的尿酸酶，知(聚乙二醇重组尿酸酶(pegloticase))是经批准用于治疗常规疗法难治的成人患者的慢性痛风的聚乙二醇化尿酸酶。是高聚乙二醇化(约440kDa PEG/四聚体)的猪和狒狒尿酸酶序列的嵌合蛋白。是通过静脉内(IV)输注在2小时内给予的。在3期临床试验期间，26％的患者经历了输注反应，并且6.5％的患者具有表征为过敏性反应的反应(巴拉夫(Baraf)等人，关节炎研究与治疗(Arthritis Res Ther.)，15(5)：R137(2013)和斯特兰德(Strand)等人，风湿病学杂志(J Rheumatol.)，39(7)：1450-1457(2012))。含有针对过敏性反应和输液反应的黑框警告(参见处方信息)。结果，患者通常在IV输注之前用抗组胺剂或皮质类固醇预先治疗，且然后在输注后监测。预先治疗、IV输注和输注后监测在IV诊所需要大约6-8小时。

(拉布立酶)是被指示用于初始管理患有白血病、淋巴瘤和实体瘤恶性肿瘤的儿童和成人患者的血浆尿酸水平的修饰的重组黄曲霉尿酸酶，这些患者接受预期导致肿瘤溶解和血浆尿酸随后升高的抗癌治疗。在人中具有16-21小时的半衰期，并且必须经由IV输注每天给药。与类似，也具有针对过敏性反应和溶血(特别是在患有G6PD缺乏症患者中)。给药频率(每日)、给予途径(IV)、免疫原性和成本使不太可能成为用于慢性痛风治疗的选择。

鉴于以上情况，本领域中需要开发用于治疗高尿酸血症的更安全、更方便和更低免疫原性的选择。在此描述的本发明满足了这一需求。

概述

为了克服现有技术治疗的显著和已知的副作用，已经评估了多种尿酸酶序列的潜力，并且已经进行了这些序列的具体和有意义的改进，以便获得比现有疗法更安全、更低免疫原性以及更方便的改进的尿酸酶。

在一些方面，在此涵盖许多不同的尿酸酶序列。尿酸酶可以包含与SEQ ID NO：1-34中的任一个至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致的氨基酸序列，其中该序列不是SEQ ID NO：27-33中的任一个。