[发明专利]作为IDH2抑制剂的杂环化合物

说明书

本发明涉及新的杂环化合物、它们的衍生物、其可药用盐、溶剂化物和水合物。本发明的化合物和组合物具有IDH抑制活性，并且可用于治疗异柠檬酸脱氢酶介导的疾病和病症。本文公开的新的杂环化合物包括嘧啶和三嗪。

本发明的领域

本发明涉及酶的抑制剂和其可药用盐、溶剂化物、水合物、前体药物和代谢物，其制备方法，以及这种化合物治疗异柠檬酸脱氢酶介导的疾病和病症的用途，例如，癌症。

发明背景

异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧成为2-氧代戊二酸(即，a-酮戊二酸)。这些酶属于两个独特的亚类，其中一个使用NAD(+)作为电子受体，另一个使用NADP(+)。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶∶三种NAD(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，它们定位于线粒体基质，两种NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，其中一种位于线粒体，另一种主要位于胞液。每种NADP(+)依赖性同功酶是同源二聚体。

人类IDH2基因编码452个氨基酸的蛋白。IDH2的核苷和氨基酸序列可分别见于GenBank目录NM_002168.2和NP 002159.2。人类IDH2的核苷和氨基酸序列还描述在下列文献中：例如，Huh等人的Submitted(NOV-1992)(EMBLIGenBanklDDBJ数据库)；以及The MGCProject Team，Genome Res.14:2121-2127(2004)。

已经发现，存在于某些癌细胞中的IDH 1/2的突变，可以产生酶催化α-酮戊二酸的NAPH依赖性还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)的新能力。2HG不是由野生型IDH 1/2形成的。人们认为，2HG的产生有助于癌症的形成和发展(Dang，L等人，Nature 2009,462:739-44)。因此，抑制突变体IDH 1/2和它们的alpha羟基新活性是癌症的潜在治疗法。相应地，还需要具有alpha羟基新活性的IDH 1/2突变体的抑制剂。

本发明概述

在本发明的一些实施方案中，提供了式I的化合物∶

或其可药用盐、溶剂化物或前体药物或立体异构体或互变异构体或代谢物，其中，

R¹和R²独立地是-C(O)OR³、-C(O)R³、-SO₂R³或任选被一个或多个R⁴取代的C₁-C₆烷基，或R¹和R²任选与它们连接的氮结合在一起，形成3-12元杂脂环；

R³是任选被一个或多个R⁴取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是卤素、OH、C₁-C₆烷氧基、NH(CO)R⁵R⁶或NR⁵R⁶；

R⁵和R⁶独立地是氢或C₁-C₆烷基；

X、Y、W和Q独立地是N或CH。

在本发明的一些实施方案中，提供了式II的化合物∶

或其可药用盐、溶剂化物或前体药物或立体异构体或互变异构体或代谢物，其中，